Первой крупной работой Донателло в Падуе стал памятник кондотьеру (предводителю наемной гвардии) и дипломату Эразмо де Нарни по прозвищу Гаттамелата. Работа над ним продолжалась до 1453 г. Донателло изобразил немолодого воина, вполне уверенно сидящего на лошади и держащего в руке жезл. Это произведение оказало впоследствии влияние на многих великих скульпторов – от
Кроме того, в Падуе Донателло выполнил высокий скульптурный алтарь для церкви Сан-Антонио в 1446–1450 гг. В состав ансамбля входили статуи «Мадонна с Младенцем», «Св. Франциск», «Распятие» и несколько других фигур, а также бронзовые барельефы со сценами из жизни св. Антония. В работе над этим ансамблем скульптору помогали его многочисленные ученики.
Несмотря на то, что мастер не испытывал в Падуе недостатка в заказах, в 1453 г. он решил вернуться на родину, во Флоренцию.
Поздние работы Донателло свидетельствуют о духовном надломе великого скульптора: в них преобладают трагические темы, они чересчур натуралистичны. Наиболее значительными произведениями этого периода являются: бронзовая группа «Юдифь и Олоферн», в которой скульптор создал образ героической женщины, а также рельефы на темы Страстей и Воскресения Христа во флорентийской церкви Сан-Лоренцо («Распятие», «Снятие с креста», «Положение во гроб», «Воскресение» и другие).
В конце жизни Донателло разбил паралич: он не вставал с постели в своем небольшом доме, который находился поблизости от женского монастыря Сан-Никколо. После смерти мастера многие его работы были закончены его учениками.