В 1506 г. умер польско-литовский король Александр и взошёл на престол его брат Сигизмунд. Тотчас он потребовал возвращения земель, взятых Москвой у Литвы. Получил отказ. Война с ним сделалась неизбежной. Сигизмунд стал откровенно подкупать Крымских ханов, ежегодно платя им по 15000 золотых, кроме прочих богатых подарков, с тем, чтобы они с Юга нападали на земли Великороссии. Василий III двинул войска в Смоленские земли. Война шла два года, никому не давая особых успехов, и польский король запросил мира, тем паче, что у него в государстве возникла немалая смута. В ней видное место занял враждующий против короля князь Михаил Глинский. Он боролся за то, чтобы быть ему на своём уделе как бы полностью независимым и в этом имел поддержку у значительной части своевольных Литовских панов. Крёщенный в Православии но перешедший в католичество М. Глинский был до мозга костей интриганом и властолюбцем. Он потом вместе с Друцкими и Мстиславскими переметнулся в Москву. Потом вновь завёл тайные сношения с Сигизмундом, желая предаться ему на определённых условиях, был уличён и посажен под стражу. Ему грозила казнь, но он объявил о желании перейти в Православие и так заручился поддержкой и «печалованием» о себе Русской Церкви. Его простили и взяли на службу. Образованный, умный, с большими связями в Западном міре, Михаил Глинский вошёл в доверие к Государю вместе с братом Василием, его дочерью Еленою Глинской и прочей роднёй.
В 1513 г. стало известно, что Сигизмунд готовит поход на русские земли. Василий III в совете с Боярской Думой решил упредить удар и двинулся на Смоленск. Поход был неудачным. В том же году Василий Иванович снова пошёл на Смоленск и вновь потерпел неудачу. В следующем 1514 г. Василий III вновь, в третий
раз подошёл к Смоленску и после отличной осады взял этот древний исконно русский город. Сигизмунд двинул против русских войска под водительством князя Константина Острожского. Этот выдающийся военоначальник был православным. Он тоже изменял и королю, продаваясь Москве, а потом и Москве, убегая вновь к королю. Он под Оршей нанёс страшное поражение русским, взяв все знамена и пушки, перебив великое множество русских, захватив богатейший полон, в том числе 37 князей и более полутора тысяч дворян, этой победой потом очень гордились поляки. Однако победа сия не привела ни к чему. Смоленск оставался владеньем Москвы, а войска Василия III затем не раз наносили поражения Польско-Литовскому государству. Помирить Польшу с Московией взялись государи Европы и Римский папа. Доводы их дышали всё тем же коварством: во имя единства христиан в борьбе против турок нужно чтобы Москва отдала Польше Смоленск и другие земли, заключив таким образом мир, а взамен Римский папа обещал дать Василию III королевскую корону. Император Священной Римской Империи Карл V-й уже называл в своих грамотах Василия III «императором» (на что потом в XVIII в. ссылался Пётр I). А Папа, кроме того, предлагал, не меняя церковных обычаев, подчинить Русскую Православную Церковь ему, то есть Католической Церкви. И всё это при том, что в польско-литовских владениях продолжались и усиливались гонения на православных, что вдова короля Александра, дочь Ивана III Елена, так и не пожелавшая стать католичкой, подверглась большим унижениям и была, наконец, просто отравлена.На всё сие из Москвы отвечали, что чужими землями не владеют, а только своими,
ибо Смоленск — русский город, говоря и о том, что законной «отчиной» Московских Великих Князей, как прямых потомков древних Великих Князей Киевских, являются также и Киев, и Галиция и Волынь... Отвечали ещё, что всегда стояли и будут стоять за христианство против бусурманства, но в королевской короне не нуждаются, что с папой готовы быть в дружбе, но без всякого подчинения Церкви ему, что Смоленск Польше отдан не будет. В эти как раз времена стал бывать на Руси посол императора Сигизмунд Герберштейн, составивший «записки о московских делах», а также другие послы и путешественники, сообщившие много сведений о Московии тех времён. Кое-как замирились и с Польшей и с Прибалтийскими немцами, но мир, конечно, не стал долговечным. Огромною угрозою явились тогда для Москвы Крымские ханы, особенно после смерти Менгли-Гирея в 1518 г... Ещё до этого наследник его Махмет-Гирей не раз нападал на Московские земли.