Перед венецианцами стояла новая задача. Для них было бы предпочтительно превратить потенциального врага в покупателя. Папа мог разражаться громами и молниями в адрес неверных, но венецианцы смотрели на них как на клиентов. На следующий год после падения Константинополя ко двору султана Мехмеда II Завоевателя был прислан венецианский посол с заверениями, что венецианский народ желает жить в мире и дружбе с императором турок. Иными словами, желает заработать на нем деньги. Венецианцы получили свободу торговли во всех частях Османской империи, а в Стамбуле была основана новая колония венецианских купцов.
Такие отношения существовали недолго. Мехмед повысил пошлины для венецианских судов и вступил в переговоры с купцами из Флоренции. В 1462 году турки захватили венецианскую колонию Аргос. Между империями началась война. Численное превосходство давало туркам преимущество на суше, в то время как Венеция сохраняла традиционное господство на море. Венецианцы могли надеяться на такие условия перемирия, по которым сохранили бы свои концессии. Но флот Мехмеда оказался грознее, чем они рассчитывали. После тяжелых боев венецианский флот был выбит из Эгейского моря. Оно перестало быть Латинским морем. Турки оккупировали остров Негропонте, которым Венеция владела двести пятьдесят лет. Еще турки завоевали соответствующий регион Черного моря, превратив его тем самым в Стамбульское море. Венецианцы были вынуждены обороняться, арьергардные бои шли гораздо ближе к их дому, в Албании и Далмации.
Флорентийцы подсказали Папе, что всем будет лучше, если турки и венецианцы будут драться между собой до полного изнеможения. Венеция изнемогла первой. В 1479 году, через семнадцать лет после начала боевых действий, Венеция была вынуждена просить мира. Она сохранила Крит и Корфу. Столицу Корфу сир Шарль Напьер в начале XIX столетия описывал как «город, отягощенный всеми пороками и мерзостями Венеции», но настоящее могущество Венеции в Леванте было подорвано навсегда. Теперь Эгейское и Средиземное моря контролировали турки. Великий визирь турецкого двора сказал венецианским представителям, приехавшим просить мира: «Можете сказать своему дожу, что он больше не венчается с морем. Теперь наша очередь». Джироламо Приули, который вел дневник в то время, писал о соотечественниках, что «столкнувшись с турецкой угрозой, они оказались в худшем положении, чем рабы». Это, конечно, гипербола, но она отражает безутешное настроение народа. В сущности, в этот момент венецианские амбиции на Востоке закончились. Теперь взгляд города был обращен к материковой Италии.
Равновесие в Северной Италии не могло продолжаться долго. Здесь множились союзы и лиги, составляемые местными мелкими властителями, слишком слабыми, чтобы иметь дело с соседями в одиночку. Мир, к которому стремилась Венеция, можно было защитить только мечом. Пока она оставалась империей, о передышке не могло быть и речи. Другие города опасались, что аппетиты Венеции беспредельны и что она намеревается покорить всю Италию к северу от Апеннин. Республиканский альянс Венеции и Флоренции раскололся. Раздавались бесконечные тирады, клеймящие алчность и двуличие города. Миланский герцог Галеаццо Сфорца заявил венецианскому представителю на конгрессе в 1466 году: «Вы нарушаете мир и домогаетесь такого же положения, как у других. Если бы вы знали, как вас ненавидит весь мир, у вас волосы встали бы дыбом». Макиавелли констатировал, что вожди Венеции «не имели уважения к Церкви; Италия была для них недостаточно велика, и они верили, что могут создать монархическое государство, подобное Риму».
Мир вокруг Венеции менялся. Подъем крупных национальных государств, особенно Испании, Франции и Португалии, изменил условия мировой торговли. Мощь Турецкой империи и интервенция Франции и Испании в материковую Италию создали дополнительные трудности для Светлейшего города. Когда французский король Карл VIII в 1494 году вторгся в Италию, это ознаменовало для нее начало беспокойного столетия. Его неудачная попытка овладеть Неаполитанским королевством не отпугнула другие крупные державы Европы. Максимилиан Габсбург и Фердинанд Испанский горели желанием воспользоваться богатством городов Северной Италии. Их государства обладали большими армиями, широко использующими новейшие технологии: порох и осадные орудия. Города-государства Италии не были готовы к новому характеру военных действий. Милан и Неаполь попали под иностранный контроль. А в конце 1508 года крупнейшие мировые лидеры обратили взоры на Венецию. Франция, Испания и Габсбурги объединили силы с Папой Римским и создали Камбрейскую лигу с единственной целью – захватить континентальные владения города. Французский представитель осудил венецианцев как «торговцев человеческой кровью» и «предателей христианской веры». Германский император обещал заставить замолчать каждого венецианца, «жаждущего владений».