Вирусы: Скорее друзья, чем враги

Доказывает ли это, что вирусы «изобрели» клеточную иммунную систему, поставляя свои гены в клетку? А могло ли быть наоборот: вирусы «украли» свои компоненты у клеток? Во многих учебниках по вирусологии в качестве гипотезы приводится именно последняя, но я в нее не верю, хотя, возможно, некоторые мои коллеги ее разделяют.

Просто удивительно, насколько схожи все иммунные системы, хотя на первый взгляд они кажутся очень разными. Во всех случаях работает один и тот же принцип: вирусы обусловливают противовирусную защиту, используя соответствующие молекулярные «ножницы». Данное наблюдение – квинтэссенция одного из самых значимых принципов, важных для понимания выдающейся роли вирусов как двигателей эволюции. Нужно запомнить только это предложение, и забудьте все детали! Подробности в большей степени предназначены для специалистов, чтобы убедить их в правоте моих аргументов и представить соответствующие факты. С этим материалом можно ознакомиться в научной статье, опубликованной в 2015 г. в экспертном журнале.

Терапии, имитирующие противовирусную защиту, – CRISPR/Cas9

Как найти новые лекарства для лечения заболевания? Можно попробовать имитировать природу и противостоять нуклеиновым кислотам, используя другие нуклеиновые кислоты и молекулярные «ножницы». Природа использует такие возможности. Существует три возможных механизма действия терапевтических нуклеиновых кислот: «антисмысловая» () ДНК, рибозимы и сайленсерная РНК (миРНК или siRNA). Во всех трех случаях терапевтические нуклеиновые кислоты имитируют противовирусные механизмы естественного происхождения. Сначала специалисты по разработке лекарственных препаратов были, похоже, полны энтузиазма: «Мы можем скопировать и апробировать механизмы, используемые природой. Если мы хотим летать, нужно имитировать движения птиц», – рассуждали они. Всякий раз, когда появлялась информация о новой терапии, это событие отмечалось как революция и сопровождалось публикацией пресс-релизов, созданием новых компаний и мобилизацией бизнес-ангелов.

Для разработки препаратов на основе терапевтических нуклеиновых кислот не требуются кристаллические структуры или высокопроизводительный скрининг препаратов, все это можно сделать на бумаге путем сравнения последовательностей. Нужно лишь помнить правила формирования парных комплексов двойных цепочек: А–Т и G–C, а в случае с РНК – A–U и G–C. Что касается «антисмысловой» терапии, она предусматривает разработку участка одноцепочечной ДНК или РНК против опасного гена, подлежащего инактивации. мРНК этого гена образует локальный гибрид с искусственной ДНК, которая активирует «ножницы» РНКазу Н, после чего РНК расщепляется. Таким образом, прекращается производство соответствующего белка. И наоборот, синтез белка прекращается за счет блокады мРНК, и рибосома перестает функционировать, что также приводит к ингибированию производства белков, включая вирусы.

Помимо «антисмысловой» терапии существует еще один подход к активации гена, основанный на действии рибозимов против мРНК. В этом случае сама РНК является ферментом, осуществляющим расщепление, и в «ножницах» РНКазе Н нет необходимости. Рибозимы избирательно связываются с соответствующими последовательностями и расщепляют их, используя свои эндогенные «ножницы». Но они могут быть и искусственными и направленными против РНК, которую надо уничтожить. С каждой стороны в качестве небольших ножек прибавляют до семи нуклеотидов, которые образуют боковые стороны участков расщепления с выразительным названием GUN («ружье»), состоящим из названий нуклеотидов G, U и N (где N означает любой из четырех нуклеотидов), представляющих собой триплет для расщепления. Такой подход использовался против РНК онкогена Bcr-Abl, который, как правило, отмечается у пациентов с хронической миелоидной лейкемией. Рибозим такого свойства против ВИЧ в комбинации с другими факторами также является предметом проводимых в настоящее время клинических исследований в Сити-Хоуп[18] (Калифорния) – название клиники говорит само за себя.

Третий общий подход к сайленсингу генов заключается в использовании siРНК. Она состоит из коротких двухцепочечных РНК (длиной примерно 20 аминокислот), разделенных на отдельные цепочки. Одна из них связывается с выбранной РНК-мишенью, а затем активирует «ножницы» ( с его PIWI-РНКазой Н) для вырезания нежелательной РНК.