Вирусы: Скорее друзья, чем враги

Два «нормальных» генома отличаются друг от друга более чем 3 млн нуклеотидов – малыми нуклеотидными морфизмами (МНМ) (их английская аббревиатура SNP произносится как «снип»), точечными мутациями. Невероятное число различий – действительно ли существует так много «нормальных» различий? Различия касаются почти 0,1% каждого генома, но что это значит? Возможно, в этом нет ничего особенного, по крайней мере это сразу же не приводит к заболеванию. Чтобы выяснить, какие именно различия указывают на заболевания, необходимо выполнить большой объем работ. Однажды эти гены определят с помощью персонифицированной медицины – нетривиальная задача. Что это за гены? Мы задались вопросом о различиях между транскриптомами, уровнем экспрессии генов, которая отличается у нормальных и метастатических клеток, и в качестве примера взяли белок Src. Одно значимое различие видно под микроскопом. В то время как нормальные клетки выращивают в трехмерных культурах клеток, в частности ацинозных, шароподобных структурах, «метастатический» белок делает их «текучими» ().

Анализ последовательности указывает, что 600 транскриптов экспрессируются по-разному: в метастатических клетках количество транскриптов в 10, 100 и даже 1 млн раз больше, а у некоторых лишь двукратное отличие от нормальных клеток. Двукратная разница зачастую не принимается в расчет и рассматривается как нерелевантная, но я полагаю, что это неправильно. У нас две хромосомы, и если одна отсутствует, клетка находится на полпути к опухоли. Существует компьютерная программа, позволяющая идентифицировать все эти 600 генов, для чего используется база данных генной онтологии (ГО) или аналогичные базы данных. После того как мы исключили из списка все гены, присутствующие и в нормальных контрольных клетках, у нас все еще оставалось 435 генов, которые могут быть типичными для метастазов. Ряд генов влияет на миграцию, адгезию или апоптоз, а 17 являются транскрипционными факторами, которые, в свою очередь, могут «включить» гораздо больше генов. Как же это сложно! Может, некоторые гены более подходящие, чем другие? Существуют ли «основные», управляющие гены? Многие ученые их ищут, и мы тоже.

Еще один «-ом» – метагеном, то есть сумма всех геномов организма. Очень «модный» метагеном – это микробиом – совокупность всех микроорганизмов, которые могут ассоциироваться с человеком и находиться в ЖКТ, на коже и в органах репродуктивной системы. Столь же интересны образцы, взятые из почвы, сточных вод, озер, океанов, экскрементов живых или ископаемых животных, образцов из легких пациентов с кистозным фиброзом. Секвенируют даже образцы пекинского смога (он содержит микроорганизмы), а из реки Ганг берут пробы воды, чтобы понять, является ли вода этой реки действительно священной (в ней содержатся некоторые фаги, уничтожающие бактерии)! Для этого требуются сотни специалистов по биоинформатике и более совершенные компьютеры. Следующим мог бы стать вопрос о «метаболоме» – всех компонентах метаболизма. А затем? Кином всех киназ? Их уже известно 1000 видов. Я изучала одну из них, в связи с чем возникает вопрос: что нам нужнее – совокупность всех киназ, анализ одной специфической киназы или какого-то частного случая? А ответ следующий: нам нужна и та и другая информация.

Фримен Дайсон – один из лучших из ныне живущих математиков и физиков, который не получил Нобелевскую премию, но помог другим ученым получить ее и с которым я познакомилась во время работы в принстонском Институте перспективных исследований, – написал статью «Птицы и лягушки»[12]. В ней он рассматривает разные взгляды на научные проекты и на науку в целом – с близкого расстояния, расстояния прыжка и отдаленной перспективы. Нужно и то и другое. Однако, как правило, исследователи предпочитают либо одно, либо другое. Сам Дайсон относит себя к «лягушкам» (типичная британская сдержанность?). Его самая известная книга называется «Источники жизни». Почему во множественном числе? Их несколько? Этот вопрос мы рассмотрим позднее.

А что насчет вирома – совокупности всех вирусов? Их особенно сложно обнаружить и охарактеризовать с эпигенетической точки зрения. В наших геномах полно вирусов, которые интегрируются в разных локациях, поэтому считается, что «интерес представляют» только те, что локализуются в консервативном районе генома. Сайты интеграции вируса, как правило, не консервативны. Поэтому многие вирусы не обнаружены. Тем не менее в наших геномах удалось выделить некоторые вирусы, и когда мы узнали, как их много – существуют миллионы «ископаемых» ретровирусов (о чем см. ниже), это было большим сюрпризом.