В своем стремлении к безоговорочной победе, отказавшись от каких-либо компромиссов, Юстиниан и Велизарий переоценили свои возможности. Ради обеспечения войск и снабжения итальянской кампании другие рубежи империи были оставлены почти без защиты, и отступивший к Равенне Витигес предпринял последнюю отчаянную попытку отыграться, воспользовавшись этим. Он нашел двух итальянских священников, которые в обмен на крупную сумму денег согласились доставить на восток его письма к персидскому шахиншаху. Это было долгое и опасное путешествие, в ходе которого нужно было пройти через земли Византии, и к тому же священникам было сложно общаться, когда они попали на территорию Персии. Но им повезло. Никто не стал выяснять, не готы ли они, а добравшись до Фракии, они случайно встретились с переводчиком, знавшим множество языков, который и сопровождал их всю оставшуюся дорогу. Осенью 539 года они прибыли ко двору Хосрова в Ктесифоне и вручили ему послание Витигеса. Посланцы предупредили Сасанидского правителя, что амбиции Юстиниана не знают границ и как только королевство остготов будет покорено, он неизбежно вновь обратит свой взор на Персию. Хосров был связан договором о Вечном мире, заключенным с византийцами семь лет назад, да и едва ли он поверил, что его империя стоит перед лицом серьезной угрозы. Однако возможность беспрепятственно напасть на византийскую территорию была слишком заманчива, чтобы упустить ее. Весной 540 года Хосров вторгся с большим войском в византийскую Сирию и, не встретив никакого сопротивления, осадил город Суру. Его жители отправили к Хосрову посольство во главе с епископом в надежде договориться. Хосров отклонил их условия, но настоял на том, чтобы обратно до городских ворот делегацию сопроводил военный эскорт. Горожане, стоявшие на стенах, были польщены, увидев, какие почести оказывают их епископу, и распахнули ворота, чтобы приветствовать его, но персидские воины, которые были с ним, бросили под ворота большой камень, который привезли с собой, чтобы те не закрылись. По их сигналу вся персидская армия бросилась вперед и ворвалась в открытые ворота. После того как Суру сожгли, а ее жителей пленили, чтобы отдать в рабство, прибыли византийские послы, чтобы напомнить Хосрову о Вечном мире. Когда они ехали вместе по местам побоища, победоносный персидский царь указал посланникам на женщину, которую тащил один из его солдат: она вцепилась в руку своего малыша, который, не в силах устоять на ногах, упал на землю и волочился за ней в пыли. Слезы навернулись на глаза Хосрова, и он гневно вскричал, что Бог должен наказать виновного: он имел в виду, конечно, Юстиниана. Затем он отпустил послов со словами: «Скажите императору Юстиниану, где вы оставили Хосрова, сына Кавада».
Из Суры Хосров неспешно двинулся далее на запад, и вскоре стало очевидно, что теперь его целью был великий город Антиохия. Юстиниан направил туда своего племянника Германа с небольшим отрядом из 300 воинов, чтобы укрепить оборону. Как и Рим, Антиохия была окружена длинными стенами, и они в целом были в хорошем состоянии. Но, к сожалению, было там и слабое место, где над стеной высилась скала, с которой нападающие могли попасть на укрепления. Обсуждались самые разные решения, в том числе и строительство на утесе башни, соединенной со стеной, но стало ясно, что завершить работы до подхода Хосрова не удастся. А неоконченная стройка сразу подсказала бы Хосрову, где именно в обороне города можно пробить брешь.
К тому времени Хосров был уже в Иераполе, в четырех днях пути от Антиохии. Там его встретила антиохийская делегация во главе с епископом Берои и умоляла пощадить город. Нехотя Хосров сказал, что готов принять выкуп в 100 000 золотых слитков. Но это условие было отклонено Германом, к которому только что прибыли из Константинополя посланники, передавшие приказ Юстиниана не давать противнику никаких денег. Хосров продолжил свое продвижение, захватил и разграбил город Берою, и в июне 540 года, менее чем через месяц после того, как Велизарий захватил Равенну, персидская армия раскинула свои шатры на реке Оронт у стен Антиохии. К тому времени городской гарнизон пополнился 6000 воинов, так что жители были уверены, что сумеют выдержать осаду. Они собрались на стенах и выкрикивали оскорбления в адрес Хосрова, а персидского посланника, который был отправлен к ним с предложением заплатить выкуп, забросали градом стрел. И Хосров отдал приказ атаковать город.