На втором президентском сроке Вильсон сосредоточил свои усилия на Первой мировой войне, в которую США вступили 6 апреля 1917 года, спустя немногим более месяца после начала второго президентского срока Вильсона. Когда Германия возобновила неограниченную подводную войну в начале 1917 года, Вильсон принял решение о вступлении США в Первую мировую войну. Он не подписывал союзнических соглашений с Великобританией или Францией, предпочитая действовать самостоятельно как «ассоциированная» (а не союзная) страна. Он сформировал многочисленную армию через воинскую повинность и назначил командующим генерала Джона Першинга, оставив ему значительную свободу усмотрения в вопросах тактики, стратегии и даже дипломатии. Он призвал «объявить войну, чтобы закончить все войны» — это означало, что он хотел заложить основы для мира без войн, предотвратить будущие катастрофические войны, сеющие смерть и разрушение. Эти намерения послужили основой для «Четырнадцати пунктов» Вильсона, которые были разработаны и предложены с целью решить территориальные споры, обеспечить свободную торговлю, создать организацию по поддержанию мира (Лигу Наций). Вудро Вильсон к тому времени решил, что война стала угрозой для всего человечества. В своей речи об объявлении войны он заявил, что если бы США не включились в войну, вся западная цивилизация могла бы быть разрушена.
После того, как в России произошла Октябрьская революция и она вышла из войны, союзники послали войска, чтобы предотвратить присвоение большевиками либо немцами оружия, боеприпасов и других поставок, которые союзники осуществляли в помощь Временному правительству. Вильсон послал экспедиции на Транссибирскую железную дорогу, в ключевые портовые города Архангельск и Владивосток с целью перехватить поставки для Временного правительства. В их задачи не входила борьба с большевиками, однако несколько столкновений с ними все же произошли.
Вильсон уделял недостаточное внимание проблемам демобилизации после войны, данный процесс был плохо управляемым и хаотическим. Четыре миллиона солдат были отправлены домой с небольшим количеством денег. Вскоре возникли проблемы в сельском хозяйстве, очень многие фермеры разорились. В 1919 году прошли волнения в Чикаго и других городах.
После ряда нападений радикальных анархистских групп в Нью-Йорке и других городах Вильсон поручил генеральному прокурору Митчелу Палмеру положить конец насилию. Было принято решение об аресте внутренних пропагандистов и высылке внешних. В 1919 году Вильсон активно агитировал за ратификацию соглашения о Лиге Наций, ездил с выступлениями по стране, в результате чего стал испытывать физическое перенапряжение и усталость. После одной из его речей в поддержку Лиги Наций в Пуэбло Вильсон серьёзно заболел, а 2 октября перенёс тяжёлый инсульт, в результате которого у него парализовало всю левую сторону тела и он ослеп на один глаз. В течение нескольких месяцев он мог передвигаться только в инвалидной коляске, впоследствии он мог ходить с тростью.
— И кого же в следующем году изберут следующим президентом? — поинтересовался я у сенатора, который ни минуты не задумываясь ответил — Уоррена Гардинга, хотя он известен как любитель богемного образа жизни (покер, пристрастие к спиртным напиткам, любовные похождения). Нам срочно нужно снизить налоги на прибыль, поднятые во время войны, увеличить тарифы на сельскохозяйственные товары, чтобы защитить американских фермеров, а также провести более широкие реформы, такие, как субсидирование строительства автомобильных дорог, авиационных компаний и радио.
В США уже началось формирования общества потребления. Рядовой американец подвергается массированному воздействию со стороны производителей товаров: его постоянно осаждают призывами покупать, покупать ещё больше. А у тех, у кого не было при себе необходимой суммы, предлагается безотказный механизм — покупка в рассрочку, в кредит — сенатор поморщился и продолжил — У американцев даже появилось понятие — жизнь в кредит, когда подобным образом приобретается большая часть машин, холодильников, радиоприёмников. Однако проблема неравномерности распределения доходов не была ими учтена: две трети американских семей не в состоянии приобрести даже предметы первой необходимости. Что касается корпораций, часть прибылей монополий превращается в ценные бумаги, которые поглощают нераспределённые доходы. Акции ценятся лишь потому, что их покупают, потому что на них можно было заработать. В стране рекламируются лёгкие пути к богатству через акции.