Казань вошла в союз в Ногайской ордой и начала войну против Москвы. Первым делом казанское войско совершило поход к горным черемисам, но те решительно выступили против казанцев и нанесли им поражение, взяв в плен двух князей.
24 марта 1552 Иван принимает решение о возвращении злополучного Шиг-Алея в Касимов, а в апреле созывает совет по планированию дальнейших действий на Волге.
На совете высказывалось мнение, что если начинать войну с Казанью, то царю лучше остаться в Москве. Ведь военные действия будут идти и на других фронтах, против Ногайской орды и Крымского ханства. Однако молодой царь, которому были хорошо известны малоуспешные боярские походы на Казань, объявил, что лично возглавит войско.
Было решено, что часть московского войска отправится по воде, а царь с остальными силами — по суше.
В апреле 1552 в Москву пришли известия, что в Свияжском гарнизоне началась цинга; много ратников умерло, есть масса больных. Почувствовав ухудшение дел в Свияжске, часть горных черемисов нарушила присягу и стала нападать на русских воинов в окрестностях города.
Казанским войском был полностью уничтожен казачий отряд, посланный в Свияжск с Камы — казанцы действовали ожесточенно и пленных не брали.
В Казани были убиты все московские дети боярские, которые удерживались там со времени неудачной поездки Микулинского. Вскоре в Казани появился новый хан Едигер Мухамед из астраханского аристократического рода, тесно связанного с Ногайской ордой.
С 1551 в Крыму правит Девлет I Гирей, который до этого долго жил в Стамбуле, в «кадровом резерве», и получил трон по желанию султана.
Касимовский хан Шиг-Алей уговаривал царя не выступать против Казани летом, потому в это время был возможен приход Дивлет-Гирея, да и водные преграды делали путь неудобным. Однако царь не изменил решения. Вечером 16 июня станичник, прибывший с «поля», сообщил царю, который направлялся в Коломну, что крымские татары уже перешли Северский Донец и движутся на север.
19-го в Коломне царь расписывает полки для обороны «берега» от крымской орды — большой полк ставится под Колычевым, передовой полк под Ростиславлем, полк левой руки у Голутвина монастыря.
21 июня приходит известие, что крымцы уже под Тулой, но командует ими не хан, а ханский наследник — калга. Это означает, что численность орды составляет около 20–30 тысяч человек.
Царь послал к Туле воевод, собираясь на следующий день выступить сам. Однако на следующий день пришло сообщение, что крымские татары, разорив окрестности Тулы, уже отступили. Царь не стал выезжать в Тулу, но уже 23-го пришло новое известие, что к Туле подходит сам хан со всей ордой, а с ним — турецкая артиллерия и янычары.
Царь спешно отдал приказ воеводам перейти Оку и сам поспешил к переправе у Каширы.
Крымцы с турками били по Туле «огненными ядрами», пытаясь зажечь город, янычары ходили на штурм, но были отбиты.
На следующий день штурм должен был повториться. Однако, получив известие о том, что царь идет на помощь, тульские горожане — включая женщин и подростков — вышли из города и бросились на осаждающих. Крымские татары были разгромлены, шурин хана убит. Крымская орда стала уходить от города, но московские воеводы, посланные царем, еще настигли крымцев на р. Шивороне и отбили множество пленников. Впрочем, не все воеводы оказались столь торопливы. Курбский и его друзья «поехали есть и пить… и только после пира отправились за ними (татарами), а они уже ушли… целы невредимы». На этот упрек царя Курбский в своих знаменитых посланиях не ответил. У Андрея Михайловича, в отношении конкретных фактов его биографии, что-то всегда случалось с памятью.
Набег крымского хана был вызван не только оголенностью южной границы из-за похода русских войск на Казань. Судя по солидным осадным силам, присланным султаном, Высокая Порта всерьез озаботилась судьбой Казани. И, начиная с 1552, собственная военная активность турков в отношении Москвы будет последовательно нарастать.
Получив известие об отступлении крымского хана, царь возвращается в Коломну. После совета с князем Владимиром Андреевичем Старицким и боярами, было решено разделить русские силы. Царь должен был пойти на Владимир и дальше на Муром. Другая часть войска должна была двинуться на Рязань и Мещеру для предотвращения нападения ногаев. Обеим крыльям русского войска надлежало сойтись за Алатырем.
Перед выступлением в поход новгородские ратники из боярских детей стали просить отпустить их от войска, потому что они с весны на службе у «берега» в Коломне. За ними могли последовать и другие ратники. Царь остановил отъезд новгородцев обещанием пожалований.
Наличие у Руси нескольких протяженных фронтов, постоянная угроза вражеских нападений с разных рубежей, нехватка средств в казне, низкая дисциплина служилых людей, рассогласование в действиях командиров и в 1552 делало успех казанского похода очень неопределенным.
Однако, в отличие от прежних походов, сейчас был вовлечен новый фактор — непреклонная воля царя.