В течение всего своего понтификата, продолжавшегося одиннадцать лет, папа из рода Медичи вел политику балансирования, используя Франциска I против Карла V и, наоборот, прибегая в случае необходимости к помощи Генриха VIII Английского.
Положение в северной Италии стало особенно опасным, когда в 1523 году французы снова захватили Ломбардию. В стане французского короля возникли резкие противоречия, лишившие его самого талантливого полководца – коннетабля королевства маршала Шарля Бурбонского.
Что могло заставить перейти в стан врагов его страны одного из самых лучших представителей всегда верного короне дома Бурбонов, к тому же, по отзывам знатоков, лучшего полководца Европы? Как всегда, гордость, женщина и деньги.
Коннетабль Шарль де Бурбон, красивый мужчина, известный своей отвагой и воинским искусством, стоял к трону очень близко. Но, верный присяге, никогда не вожделел к короне – честь не позволяла ему преступных мечтаний. Совсем молодым принцем он привлек внимание Луизы Савойской. Она осталась вдовой в ранней молодости, а положение матери наследника престола делало для нее невозможным многие брачные партии. Происхождение и богатство Шарля удовлетворяло все династические требования, кроме того, он сам пришелся очень по сердцу Луизе. Однако молодой человек еще в детстве был обручен со своей кузиной Сюзанной де Бурбон, приносившей ему огромное приданое. Как только Сюзанна, отличавшаяся слабым здоровьем, умерла, Луиза Савойская без затей предложила коннетаблю жениться на ней. Но оказалось, что у того другие планы – во всяком случае, не женитьба на матери короля. За это она смертельно его возненавидела и поклялась разорить. Ей это удалось: он был лишен всего своего имущества. Бурбон покинул Францию и отправился в Италию – его матерью была Клариче Гонзаго.
Воспользовавшись ситуацией, не преминул приветить маршала и заключить с ним секретный договор о крупной наступательной операции недавно избранный императором Карл V.
Этот монарх по воле судьбы соединил под своей рукой огромные, ранее никогда не объединявшиеся сферы господства, которые после него никогда уже не входили в состав единой империи. Как наследник дома Габсбургов, он получил Германию и владел Нидерландами, где помимо важнейших графств (Брабанта, Голландии, Зеландии и пр.) ему принадлежала Бургундия. От матери он наследовал Испанское королевство с Балеарскими островами, Сардинию, Сицилию и Неаполь. Созданное путем династических брачных союзов огромное рыхлое государство, организовать в котором единую правовую, социальную и экономическую системы едва ли было разрешимой проблемой, стремилось не к компактности, а к еще большему расширению. Девиз Карла «Plus ultra», означающий «дальше, сверх этого», свидетельствовал о его планах создания «мировой империи». Эти амбиции подтверждало и избрание его на трон императора Священной Римской империи, и брак наследника престола Филиппа с английской королевой Марией Тюдор. На время правления Карла приходятся завоевания, колонизация и христианизация земель Центральной и Южной Америки, стоившие коренному населению этих земель огромных человеческих жертв.
«Хилый телом, на вид меланхоличный, в движениях медлительный, Карл Испанский способностью на героические дерзания, широкие безбрежные замыслы превосходил всех государей, своих современников. Некрасивый, с отвисшей нижней губой, которую обессмертил Тициан и высмеял Ариосто, малодоступный влиянию женской красоты, он умел повелевать и знал секреты уловления сердец. В нем не было великодушия и рыцарской удали его несчастного соперника Францисска I», но мыслил он более глубоко и рассчитывал более точно.
Французской армии пришлось отступить перед императорскими войсками, осадившими Марсель. Только политика выжженной земли, с помощью которой французы сами опустошили земли Прованса, позволила изгнать захватчиков.
Имперские и папские войска под командой Просперо Колонна и Джованни Медичи, предводителя «Черных банд», в нарушение договора захватили удерживаемое Лотреком Миланское герцогство и возвратили его под управление одного из Сфорца, сына Моро, принужденного стать союзником испанцев.