Математические работы Л. Эйлера возвышались по ряду проблем над исследованиями Лейбница, Декарта, Д'Аламбера, опережали постановку и решение многих задач французской математической школы конца XVIII в.
Сильнейшее воздействие на обновление картины мира, побуждающее к новым открытиям в области механики и физики, в XVIII в. оказывала астрономия, занимавшая почетное место в Академии. Ряд обширных академических программ осуществил Ж.-Н. Делиль (1688—1768), возглавлявший астрономические исследования фактически на территории всей России . Центральная его обсерватория возвышалась тремя этажами над зданием Кунсткамеры. Закупленное за рубежом новейшее оборудование позволяло вести наблюдения, обеспечивающие комплексное изучение Луны и планет Солнечной системы, самого Солнца, звездного неба с целью уточнения навигационных карт и «масштабов Вселенной». Тщательно исследуя параметры кометных орбит, эллипсоиды планет, Делиль совершенствовал теорию небесной механики и физики в рамках астрономического учения Кеплера — Ньютона. В 1715 т. он стал главным инициатором международного конкурса, посвященного проблемам осевого вращения Венеры и ее прохождения по диску Солнца в 1761 и 1769 г. По проведенному общему объему работ и их результатам Академия «служила примером» для стран мирового сообщества. Известно, что в результате наблюдений уже в 1761 г. Ломоносов создал работу «Явление Венеры на Солнце», издал ее на русском и немецком языках, чем закрепил свой приоритет в целом ряде важных открытий в области астрономической науки. При поддержке Делиля была начата работа над созданием Ф. Т. Шаубертом трехтомной «Теоретической астрономии», а еще ранее осуществлен большой объем астрогеодезических изысканий, увенчавшихся изданием Географическим департаментом Академии знаменитого Атласа Российской империи.
Называя имена иностранных ученых, прославившихся в стенах Академии, следует указать имя Каспара Фридриха Вольфа, который почти тридцать лет своей жизни проработал на поприще эпигенетики. Основатель эмбриологии, автор трактата «Теория зарождения», он опубликовал в России классическое исследование о формировании кишечника у куриного эмбриона, которое наряду с другими его выдающимися работами стало весомым аргументом в борьбе с преформистскими концепциями, отрицавшими постепенность в формировании органов особи в процессе эмбрионального развития. Скотоводческая и коневодческая практика в стране, ветеринария и медицина в работах «русской школы» Каспара Вольфа обретали экспериментально-теоретическую основу. Наряду с другими исследованиями в области биологии они содержали методологические выводы и отчетливо выраженный философский подтекст. Помощь иностранных ученых Академии позволяла постепенно ликвидировать отставание России в развитии естественных наук, решать достаточно быстро и эффективно народнохозяйственные задачи, проблемы подготовки национальных кадров.
Несмотря на трудности объективного и субъективного ряда, целый отряд «собственных», российских ученых (и не только русской национальности) оказались уже через 15—20 лет заметными сотрудниками различных академических департаментов и отделов, обществ и ассоциаций. Вскоре в Петербургской Академии наук начинают работать М. В. Ломоносов, М. Е. Головин, В. Ф. Зуев, П. Б. Иноходцев, С. К. Котельников, С. П. Крашенинников, И. И. Лепехин, С. Я. Румовский и многие другие выдающиеся русские естествоиспытатели . Характерно, что немало ученых-практиков, находящихся на различных государственных должностях, продолжительное время сотрудничали в рамках академических департаментов и отделений, не занимая штатной должности непосредственно в Академии (В. Татищев, А. Кантемир, П. В. Постников, А. Д. Голицин, Б. И. Куракин, Ф. С. Салтыков-Щедрин, П. П. Шафиров и др.).
В деятельности Академии наук XVIII в. можно выделить условно четыре направления: 1) научно-исследовательское, 2) технико-прикладное, 3) культурно-просветительское и 4) педагогическое.
Разумеется, достижения в первой области были теснейшим образом связаны с последними и являлись главными в ряду академических занятий. Крупнейшие ученые-академики привлекались к преподаванию в академическом университете и гимназии: студентов закрепляли за учеными, делая нередко академиков ответственными за их успехи в учебе. Просветительская работа академического состава включала чтение публичных лекций для населения, участие в издании газеты «Санкт-Петербургские ведомости» и «Месячных исторических, генеалогических и географических Примечаний к Ведомостям», а также «Ученых записок Петербургской Академии наук». К просветительской и педагогической деятельности следует отнести те учебные пособия для гимназистов и студентов, которые были созданы академическими силами: «Руководство к арифметике» Л. Эйлера, «Краткое руководство к познанию простых «сложных машин» Г. В. Крафта, «Краткое руководство к географии» Л. Бакмейстера, «Сокращения первых оснований математики» С. К. Котельникова, «Плоская и сферическая тригонометрия» М. Е. Головина и т. п.