Лоренцо был встревожен. Его дед основал и обогатил монастырь Сан-Марко; он сам щедро одаривал его; ему казалось неразумным, что монах, мало знавший о трудностях управления и идеализировавший свободу, которая была всего лишь правом сильного использовать слабого без помех со стороны закона, теперь должен подрывать из святилища Медичи ту общественную поддержку, на которой строилось политическое могущество его семьи. Он попытался умиротворить монаха; он ходил на мессу в Сан-Марко и посылал монастырю богатые подарки. Савонарола презрел их, заметив в одной из последующих проповедей, что верный пес не перестает лаять в защиту своего хозяина, если ему бросают кость. Обнаружив в ящике для милостыни необычайно большую сумму в золоте, он заподозрил, что она исходит от Лоренцо, и отдал ее в другой монастырь, сказав, что серебра вполне достаточно для нужд его братии. Лоренцо послал пятерых горожан возразить ему, что его подстрекательские проповеди ведут к бесполезному насилию и нарушают порядок и мир во Флоренции; в ответ Савонарола велел им потребовать от Лоренцо покаяния за его грехи. Францисканскому монаху, известному своим красноречием, было предложено читать популярные проповеди, чтобы отвлечь аудиторию доминиканца; францисканцу не удалось. В Сан-Марко стекались огромные толпы людей, пока церковь уже не могла их вместить. Для проповедей в Великий пост 1491 года Савонарола перенес свою кафедру в собор; и хотя это здание было рассчитано на целый город, оно переполнялось всякий раз, когда монаху предстояло выступать. Больной Лоренцо больше не пытался помешать его проповедям.
После смерти Лоренцо слабость его сына Пьеро сделала Савонаролу самым влиятельным во Флоренции. С неохотного согласия нового папы, Александра VI, он отделил свой монастырь от Ломбардской конгрегации (доминиканских монастырей), частью которой тот являлся, и на деле стал независимым главой своей монашеской общины. Он реформировал устав, повысил моральный и интеллектуальный уровень монахов, находившихся под его властью. К его пастве присоединялись новые люди, и большинство из 250 членов общины прониклись к нему любовью и верностью, которые поддерживали его во всех испытаниях, кроме последнего. Он стал более смелым в своей критике безнравственности лаиков и духовенства того времени. Унаследовав, пусть и неосознанно, антиклерикальные взгляды вальденсов и еретиков-патаринов, которые все еще таились то тут, то там в Северной Италии и Центральной Европе, он осуждал мирское богатство духовенства, пышность церковных церемоний, «великих прелатов с великолепными митрами из золота и драгоценных камней на головах… с прекрасными копнами и палантинами из парчи»; он противопоставлял это изобилие простоте священников ранней Церкви; у них «было меньше золотых митр и меньше потиров, потому что те немногие, которыми они обладали, разбивались на нужды бедных; тогда как наши прелаты, ради получения потиров, лишают бедных их единственного средства к существованию.»10 К этим обличениям он добавил пророчества об обреченности. Он предсказал, что Лоренцо и Иннокентий VIII умрут в 1492 году; так и случилось. Теперь он предсказывал, что грехи Италии, ее деспотов и духовенства будут отомщены ужасным бедствием; что после этого Христос поведет народ к славной реформе; и что он сам, Савонарола, умрет насильственной смертью. В начале 1494 года он предсказал, что Карл VIII вторгнется в Италию, и приветствовал это вторжение как карающую руку Божью. Его проповеди в это время, по словам современника, были «так полны ужасов и тревог, криков и причитаний, что все ходили по городу в недоумении, потеряв дар речи и, как бы, полумертвые».11