Надо честно признать, что небольшой срок правления великой княгини помог стране преодолеть многие консервативные представления о межгосударственных и внутренних отношениях, что вывело Московское государство на путь реформ и прогресса. Ходили слухи, что великая княгиня отмстила многим боярским родам за позор своих предков. Потому, когда 3 апреля 1538 года великая княгиня в цвете лет скоропостижно скончалась, то большинство современников не сомневались, что ее отравили с целью захвата власти бояре Шуйские. Как бы там ни было, но фактическим главой государства становится Василий Васильевич Шуйский. Им был организован арест князя Ивана Овчины-Телепнева (Оболенского) и помещение его в монастырскую тюрьму, где тот и умер на следующий год. С целью устранения сторонников сильной великокняжеской власти был арестован племянник Василия 111 князь Иван Федорович Бельский и низложен митрополит Даниил, которого на ближайшие четыре года сменил митрополит Иосаф. Ответным ходом явилось устранение Василия Шуйского, но власть удержал его родной брат Иван Васильевич.
В течение нескольких лет продолжалось правление рода Шуйских, которые крепко держались за власть и никому не собирались ее отдавать. В начале января 1544 года случилось неожиданное: великий князь приказал отловить Андрея Михайловича Шуйского и отдать псарям, которые и убили князя. Летопись сообщила, что «убили его псари у Куретных ворот повелением боярским, а лежал наг в воротех два часа». Таким образом завершилась эпоха Шуйских и окончилось регенство. На политическом небосклоне вновь засветилась звезда Глинских: их клан вновь оказался у власти.
Приход к власти группировки князей Глинских характеризовался усилением влияния в Московии католической церкви и созданием в стране иезуитских коллегий уже в 1545 году. Со следующего года начинается активная пропаганда католицизма в стране: Гербест, иезуит, ректор Коллегии в Ярославле написал серию статей, призывавших русских в католичество.
В 1547 году состоялось торжественное венчание (16 января) Ивана 1V в Москве на царство. 2 февраля – брак Ивана 1V с Анастасией Романовой Захарьиной, дочерью окольничего Романа Юрьевича Захарьина-Кошкина. С этого времени на политическую арену выходит новая сила во главе с родоначальником рода Романовых – тестем новоиспеченного московского царя. Используя церковные различия рода Глинских, видный боярин, окольничий и представитель многочисленного рода Роман Юрьевич начал готовить почву для истребления представителей конкурирующей династии. Неожиданную помощь он получил в лице великого несчастья, постигшего Москву летом 1547 года. В день летнего солнцестояния загорелся храм Воздвижения Честного Креста в Москве, на Арбатской улице. Ветреная погода способствовала быстрому распространению огня по городу, который принес неисчислимые бедствия: пожар продолжался несколько дней, и выгорела большая часть московских построек, да и людей погибло около двух тысяч.
«На пятый день после пожара, в воскресенье, приехали бояре к Успенскому собору на площадь, собрали черных людей и начали спрашивать их:
– Кто Москву зажигал?
Те же начали отвечать, что-де княгиня Анна Глинская с детьми своими (Анна Глинская – бабка царя Ивана по матери; Михаил и Юрий Глинские – родные дядья его, братья матери Елены.
Князь Михаил Глинский с матерью был в то время в Ржеве, а князь Юрий Глинский – в Москве. И как услыхал он про мать и про себя такие речи, так пошел в церковь Успения Пречистой. Бояре же, по своей ненависти к Глинским, натравили на него чернь: и схватили те князя Юрия в церкви, и убили в церкви же, а тело выволокли через передние двери на площадь и дальше за городские стены и бросили перед Торгом, где казни совершают. А людей князя Юрия убили без числа и добро князя разграбили, говоря в безумии своём, что-де «вашим поджиганием дворы наши сгорели и имущество наше сгорело, а княгиня Анна сорокою летала да поджигала». Многих же и незнакомых людей с Северы (Северская земля – бассейн Северского Донца и Десны, откуда были родом князья Глинские) поубивали, называя их людьми Глинского.
А после того убийства на третий день приходили чёрные люди скопом к государю в Воробьево, говоря нелепое: будто укрывает государь у себя княгиню Анну и князя Михаила, чтобы он их выдал. Царь же и великий князь повелел тех людей хватать и казнить, а многие из них разбежались по другим городам». (О великом пожаре и о мятеже чёрных людей в Москве).
В последующие 1547-1560 гг. весьма заметна деятельность «Избранной рады» – кружка приближенных к царю лиц (А.Ф.Адашев, князья А.М.Курбский, Курлятев, Одоевский, Воротынский, Горбатый-Шуйский, бояре Висковатый, Шереметевы, священник Сильвестр, митрополит Макарий). В эти же годы происходит формирование приказной системы.