Он, впрочем, очень скоро убедился, что править таким большим числом подданных, часто имевших к тому же совершенно различные устремления и интересы, очень нелегкое дело. В Нидерландах Карлу предстояло обуздывать гордых горожан, всегда готовых взяться за оружие ради защиты своих вольностей. На Пиренейском полуострове он должен был считаться с болезненной национальной гордостью испанцев и сглаживать постоянно возникавшие противоречия между каталонцами и арагонцами. Сицилию и Южную Италию надо было защищать от африканских пиратов, Австрию – от турок. В Германии предстояло найти верный тон с владетельными князьями, связавшими ему при избрании руки обещанием соблюдать их многочисленные привилегии. Карла ждали также большие трудности в связи с начавшейся реформацией. Он должен был, кроме того, зорко следить за французским королём Франциском I и постоянно расстраивать его интриги (испанские и французские интересы в это время сталкивались в Нидерландах, Наварре и Италии). Однако главной заботой Карла после избрания было короноваться в Ахене. Лишь после этого он мог формально вступить в императорские права. Из-за коронации он оставил без внимания восстание, начавшееся в Толедо, и в мае 1520 г. отплыл из Ла-Коручньи в сопровождении множества испанских и фламандских вельмож.
Путь его лежал сначала в Нидерланды, а потом в Германию. По Дороге он высадился в Дувре и провел четыре дня при дворе Генриха VIII. Этого короткого срока ему оказалось достаточно для того, чтобы разрушить наметившийся англо-французский союз. 23 октября Карл короновался в Ахене, а из Алена поехал в Вормс, куда созвал в начале января 1521 г. императорский рейхстаг. К этому времени Учение Лютера уже приобрело множество приверженцев в Германии. Его сочинения ходили по рукам, его проповеди собирали огромные толпы народа. Папа с тревогой следил за успехами реформации и требовал от Карла «очистить вертоград Господень от терния». Возможно, если бы Карл не имел других владений, кроме Германии, он был бы более расположен к идеям Лютера, смело защищавшего те права, за которые прежние императоры долго боролись с папами. Но угроза войны с Францией заставляла Карла думать не столько о Германии, сколько об Италии, где союз с папой был жизненно необходим для его интересов. Поэтому он увидел в реформации только досадную помеху и готовился покончить с ней при первой возможности. На рейхстаге в Вормсе папский легат требовал безоговорочно осудить лютеранство, но сочувствовавшие реформации князья возражали, что нельзя вынести приговор человеку, не выслушав его оправданий. Карл согласился дать Лютеру охранную грамоту, тот приехал в Вормс и был торжественно встречен своими сторонниками. Выступив перед собранием князей, Лютер ловкой речью отверг все нападки врагов, а на прямое требование отречься от своих взглядов ответил гордым отказом. Карл, впрочем, остался равнодушен к его красноречию. Отпустив Лютера, он в конце мая обнародовал эдикт, лишавший вождя реформаторов, как упорного, отлученного от церкви преступника, всех гражданских прав. Но строгость этого указа не имела важных последствий. Обладая могущественными покровителями, Лютер легко избег преследований и с прежним воодушевлением продолжил борьбу с папой. У Карла не было ни времени, ни сил, чтобы положить предел его деятельности. Дело Лютера было для Карла вообще второстепенным на Вормсском рейхстаге. Главной его заботой было учреждение императорского правительства и императорского суда, которые могли бы вершить дела в его отсутствие.
Покончив с германскими делами, Карл отправился в Нидерланды и стал готовиться к войне с Францией. Мир с Франциском ещё не был разорван, но уже шла война с королём наваррским и герцогом Бульонским, которым французский король очень горячо покровительствовал. Два этих слабых принца были вскоре побеждены императорскими войсками, и Франциск должен был вмешаться в войну и разорвать Нойонский мир. Начало боевых действий сложилось очень успешно для Карла. Уже осенью 1521 г. маркиз Пескара без боя овладел Миланом. В апреле 1522 г. французский маршал Лотрек был разбит при Бикоке. В следующем месяце, на пути из Нидерландов в Испанию, Карл провел несколько недель в Англии и успел заручиться полной поддержкой Генриха. В конце мая англичане высадились в Кале и, соединившись с фламандцами, двинулись в глубь Пикардии.