К середине 20-х годов XV в. османы сумели снова подчинить себе бейлики Западной Анатолии, а также отвоевать у Византии и Венеции территории, которые им удалось присоединить к своим владениям в период османских усобиц. В Анатолии главным соперником османских султанов, как и в XIV в., оставался бейлик Караманов, в Европе — византийский император. Османы совершают новые военные экспедиции в Боснию, Герцеговину, Сербию и Северную Грецию. Активное сопротивление османской экспансии сумели оказать лишь трансильванский воевода, а затем правитель Венгрии Янош Хуньяди (1440–1467) и албанский лидер Скандербег (Георг Кастриоти), возглавивший борьбу албанцев против турок (1443–1468). Неудачным оказался новый крестовый поход, организованный папой Евгением IV. Поход этот должен был послужить поддержкой заключенной в 1439 г. Флорентийской унии, объединившей под главенством папы Православную и Римско-католическую церкви, на которую византийский император Иоанн VII Палеолог и высшее духовенство Православной церкви пошли в надежде ценой подчинения папе в церковном отношении добиться помощи против турок. Знаменательно, что во время этого похода Хуньяди не удалось побудить к активному выступлению совместно с крестоносной армией балканские народы, активно поддерживавшие венгерского полководца в его более ранних антитурецких действиях. Причиной этого было поведение самих крестоносцев, которые разрушали христианские православные храмы, грабили население. Крестоносцы были разбиты под Варной в ноябре 1444 г. Через четыре года (в октябре 1448 г.) потерпел поражение и Янош Хуньяди. Соотношение сил в Юго-Восточной Европе явно склонялось в пользу Османского государства. Эти две катастрофы имели большой резонанс в Европе. Там стали распространяться пессимистические настроения о невозможности изгнания турок из Европы. В тылу османских владений небольшим анклавом оставалась лишь Византия.
Сокрушить Византию и взять ее столицу Константинополь было вожделенной мечтой мусульманских завоевателей еще со времен арабо-византийских войн. Константинополь считался «Красным яблоком», сорвать которое служило главной целью «священных войн с неверными». Позднее такими же вожделенными «Красными яблоками» (Кызыл хэльма) объявлялись Вена и даже Рим, куда султаны при своем вступлении на трон клялись янычарам привести их своей завоевательной деятельностью.
Взять Константинополь, оказавшийся к этому времени отрезанным от остального христианского мира, выпало на долю османского султана Мехмеда II (1451–1481), вошедшего в историю с прозвищем «Фатих» (Завоеватель).
Подготовку к взятию Константинополя Мехмед II начал с сооружения крепости Румелихисар (1451 г.) на европейском берегу самого узкого места Босфора. Этим он взял под контроль снабжение города. 6 апреля 1453 г. началась осада. Среди защитников византийской столицы не было единства. Готовность византийского императора идти на уступки римскому папе в церковных вопросах, чтобы получить помощь католического мира, встречала резкое противодействие местного населения. Широко известно заявление одного из знатных константинопольцев, командующего византийским флотом Луки Нотары: «Уж лучше видеть в центре города чалму турецкого султана, чем папскую тиару». Но несмотря на это и на отсутствие какой-либо реальной помощи от других стран, жители Константинополя почти пятьдесят дней героически противостояли явно превосходящим силам Мехмеда II. Среди осаждавших уже раздавались голоса о необходимости снятия осады, о якобы приближавшемся венецианском флоте, который спешил на помощь осажденным, и т. п. Однако решительный штурм города принес победу туркам: 29 мая 1453 г. Константинополь пал и был на три дня отдан армии на разграбление. Султан тогда объявил своим воинам: «Сокровища и пленные пусть будут вашей добычей», мне же нужны лишь «здания и стены города». Было уничтожено огромное количество икон и других памятников искусства, драгоценной церковной утвари, старых книг и архивных документов. И хотя в руки турок не попало и половины того, что захватили и уничтожили крестоносцы при взятии Константинополя в 1204 г., но богатства и на этот раз были захвачены огромные, а ущерб, нанесенный культурному наследию, оказался невосполнимым.