Именно после отражения похода 1472 г. Иван III перестал выплачивать дань и начал переговоры о союзе против Казимира и Ахмата с крымским ханом Менгли-Гиреем. Это означало фактически прекращение состояния зависимости от Большой Орды. Однако при этом московский князь стремился не обострять отношения с нею, рассчитывая оттянуть новое столкновение. В 1473–1475 гг. продолжался обмен послами с Ахматом. Но в 1476 г., когда пошел уже пятый год неуплаты дани, посол хана прибыл в Москву с требованием Ивану III явиться в Орду. Великий князь не поехал, и конфликт стал неизбежным. Памятуя о неудаче 1472 г., Ахмат не выступал во второй поход до 1480 г., пока не договорился о военном союзе с Литвой. Летом 1480 г. он наконец двинулся на Москву и произошло так называемое «стояние на Угре» — двухмесячное противостояние ордынского и московского войск на реке, отделявшей московские владения от литовских, противостояние, в ходе которого ни одна из сторон не предприняла решительных действий. Казимир IV так и не пришел на помощь Ахмату, и в начале ноября, с наступлением холодов, хан увел войска в степь.
Таким образом, фактическое прекращение отношений зависимости с Ордой произошло в 1472 г., после первого похода Ахмата на Москву. В 1480 г. имела место попытка хана восстановить власть над Московским великим княжеством, к тому времени уже не признаваемую. Поход хана был на сей раз основательнее подготовлен, но все равно не принес успеха. После отступления Ахмата и его скорой гибели (январь 1481 г.) в результате нападения сибирских татар и Ногайской Орды Большая Орда была уже не в силах претендовать на сюзеренитет.
Непризнание ордынской власти произошло в условиях, когда уже начала действовать идея перехода к московскому великому князю из павшей Византийской империи царского достоинства, несовместимого с подчинением ордынскому «царю». Таким образом, освобождение совершилось тогда, когда начала преодолеваться прочно укоренившаяся «ментальная установка» о законности верховной власти хана Орды над Русью, причем совершилось почти бескровно (хотя Орда в 70-е годы XV в. переживала последний всплеск своего военного могущества).
Большая Орда продолжала существовать еще два десятка лет под властью сыновей Ахмата. Иван III стремился нейтрализовывать ее путем сохранения союза с Менгли-Гиреем, врагом Ахматовичей. В конце концов в 1502 г. крымский хан окончательно разгромил Большую Орду и включил остатки ее населения в состав своих подданных.
После освобождения от ордынской зависимости расширение владений великого князя Московского продолжилось. В 1485 г. с политической карты исчезло последнее самостоятельное княжество Северо-Восточной Руси — Тверское, когда-то ярый соперник Московского в борьбе за первенство. Оно было присоединено силовым путем; поводом послужили сношения тверского князя Михаила Борисовича с Литвой.
Иван III еще с 60-х годов XV в. предпринимал действия, направленные на приведение в зависимость от Москвы восточного соседа — Казанского ханства, занимавшего территорию в Среднем Поволжье. В 1467–1469 гг. было осуществлено несколько походов на Казань с целью посадить там на царство одного из представителей местной династии — Касыма, находившегося на службе у московских великих князей со времен Василия II (ему был пожалован Городец Мещерский на Оке, позднее ставший называться Касимовым). Цель эту достигнуть тогда не удалось, но в 1487 г. московские войска взяли Казань, и там был посажен по воле Ивана III пасынок его союзника крымского хана Менгли-Гирея хан Мухаммед-Эмин.
С 1487 г. начались пограничные войны с Великим княжеством Литовским. В ходе них ряд князей Рюриковичей из черниговского дома, сохранявших свои владения в пределах Литовского государства, перешел на сторону Москвы вместе со своими владениями. В 1500 г. московские войска разгромили литовские силы на р. Ведроше близ Дорогобужа. По двум мирным договорам с великим князем Литовским Александром Казимировичем (1494 и 1503 гг.) к Ивану III отходила обширная территория всей древней Черниговской земли (как ее верхнеокская часть, так и Северщина с городами Черниговом, Брянском, Новгородом-Северским и др.) и восточной части Смоленской земли (с городами Вязьмой и Дорогобужем). В 1489 г. к Москве была присоединена Вятская земля — область русской колонизации в регионе рек Вятки и Камы, где существовало общественное устройство по типу новгородского.