На рубеже веков Флоренция выдержала противостояние с миланским герцогом Джаном Галеаццо Висконти и в 1406 г. одержала верх над своей соперницей в Тоскане Пизой. В процессе усиливающейся концентрации власти контроль над выбором должностных лиц захватил глава одной из семей новой олигархии Козимо Медичи. Противникам удалось ненадолго изгнать его (1433 г.), но Козимо вскоре вернулся и фактически стал правителем города. При нем сохранялись все республиканские учреждения, он, как и его преемники, особенно внук Лоренцо Великолепный (1449–1494), стремился быть мудрым правителем и поощрял развитие философии и искусств. Лоренцо Медичи пришлось пережить заговор Пацци в 1478 г., когда погиб его брат, а сам он получил ранение, а также начавшуюся после этого войну с папой и Неаполем, которую он завершил, лично отправившись для переговоров к королю Фердинанду I. Вообще Лоренцо стремился разрешать споры миром и предупреждать их. Заключая политические союзы, он способствовал созданию в Италии системы равновесия сил, препятствовавшей возгоранию серьезных конфликтов и вовлечению в них соседних держав.
В правление Медичи гуманистическая традиция достигла своего апогея. Еще в XIV в. на высшие должности во Флоренции стали назначаться известные ученые: канцлерами были писатели и филологи Колюччо Салютати (1331–1406) и Леонардо Бруни (1370–1444). Лоренцо Медичи, который сам был поэтом и писателем, всячески содействовал, как и его дед, деятельности Платоновской академии, философского сообщества, в центре которого стоял почитатель и переводчик Платона и неоплатоников Марсилио Фичино (1433–1499). Вошедший в моду платонизм был продолжением начавшегося еще при Петрарке увлечения античной литературой и латинским языком, а затем и греческим, благодаря нахлынувшим в Италию ученым византийцам. В спорах о взаимоотношениях латыни и народного языка «вольгаре» в 30-е годы XV в. участвовали известные гуманисты Бруни, Флавио Бьондо (1392–1463) и Леон Баттиста Альберти (1404–1472) (все они в разное время служили также при папском дворе).
Альберти, отличавшийся ренессансной разносторонностью, был также теоретиком архитектуры; наряду с Филиппо Брунеллески (автором купола кафедрального собора Флоренции Санта-Мария-дель-Фьоре) и другими художниками он экспериментировал с линейной перспективой и, обращаясь к античному искусству, пытался найти идеальные формы, основанные на заложенной в природе гармонии. Флорентийская живопись XV в. (Мазаччо, Паоло Уччелло) была вписана в контекст этих общих культурных поисков, устремленных к познанию природы и подражанию ей, часто в рамках традиционных сюжетов и канонов (например, работы доминиканца Фра Анджелико, отца и сына Липпи), но всегда в тесной связи с новыми веяниями. Развивается гражданская скульптура, возникает жанр скульптурного портрета (Донателло, Верроккьо). В окружении Медичи художники и поэты (Сандро Боттичелли, Анджело Полициано) под влиянием платонических учений о красоте и любви как средствах познания и преобразования мира, культивировавшихся Фичино и Пико делла Мирандола, узаконивают новые темы и сюжеты, взятые из античной мифологии.
Наиболее сильными и независимыми из итальянских городских республик были соперничавшие между собой Венеция и Генуя. В середине XIV в. они вели ожесточенную борьбу за колонии на Черном море и в Сирии (война ев. Саввы), в 1379 г. генуэзцам удалось захватить соседнюю с Венецией Кьоджу, однако Туринский мир 1381 г. закрепил относительное равновесие сил. Внутреннее устройство республик было схожим, особенно после утверждения в Генуе с 1339 г. выборной должности дожей. Основу военной силы составлял флот, к которому присоединялись наемные войска, а также дворянская кавалерия и гражданское ополчение; в рассматриваемое время в обеих республиках важнейший род войск составляют арбалетчики. В Венеции власть олигархии становится почти незыблемой благодаря замыканию Большого совета и всесторонне продуманной системе управления и безопасности, контролируемой такими органами, как Совет десяти, который фактически руководил текущей политикой.
Геную, напротив, сотрясали постоянные внутренние конфликты между низами и олигархией в целом, и между знатнейшими семьями города, принадлежавшими к партиям так называемых гвельфов и гибеллинов, а также «каппеллацци» — новой городской элиты. В результате республика утрачивает самостоятельность и находится, с небольшими перерывами, под влиянием или фактическим управлением сначала Милана, потом французов (1396–1409) и снова герцогов Миланских. Как и Венеция, Генуя понесла большой урон в результате турецкой экспансии. Тяжелым ударом для нее оказалось падение Константинополя, где имелся большой генуэзский квартал Галата; его жители упорно обороняли византийскую столицу. В 1463 г. генуэзцы лишились своих владений на Кипре, а в 1475 г. — своего оплота в Крыму г. Кафа.