Империя Сасанидов стала важным звеном в системе государств, расположенных на Шелковом пути и других трансазиатских маршрутах, связывавших Китай, Центральную Азию и Ближний Восток. Через территорию Ирана проходила древняя дорога, которая использовалась еще с ахеменидских времен и была описана Геродотом под названием «царской». Из Малой Азии через Персеполь (к северу от совр. Шираза) путь вел в столицу древней Мидии Экбатаны (на месте совр. Хамадана), далее — в Герат, где он разветвлялся в северо-восточном (в Мерв, Бухару, Самарканд и далее в Китай) и южном (в Систан и через Кандагар в Индию) направлениях. В эту систему коммуникаций была включена и Аравия посредством маршрутов, шедших из Йемена через Хиджаз в Сирию и к берегам Персидского залива.
Государства, расположенные на этих международных путях, были тесно связаны между собой и составляли единую систему, границы внутри которой были подвижны и складывались в очень большой степени в ходе борьбы за контроль над тем или иным участком торгового пути. Эта взаимозависимость проявлялась не только во внешних конфликтах, но нередко становилась фактором внутренней политики того или иного государства, которая, в свою очередь, влияла на международный контекст.
На востоке при Шапуре II (309–379) Сасаниды завоевали Кушанское царство, занимавшее выгодное положение на центральноазиатском участке Шелкового пути. Успешной была и борьба против вторжений кочевников — гуннов, хионитов и кидаритов, несмотря на то что после 360 г. они вступали в союз с римлянами. В V в. положение на восточных рубежах империи осложнилось с появлением там в 427 г. эфталитов, или «белых гуннов», занявших земли к северу от Амударьи. С эфталитами упорную борьбу вели Иездигерд II (439–457) и Пероз Фируз (459–484). Дважды, в 465 и 484 гг., эфталиты наносили поражение Перозу. Пероз был убит, а его сын Кавад I (488–496, 499–531) длительное время находился у эфталитов заложником. Персы понесли большие военные потери и были вынуждены платить дань эфталитам. В 506–516 гг. кочевники неоднократно вторгались на территорию Ирана.
На западе империи Сасанидов постоянным источником конфликтов с Римом (впоследствии с Византией) была борьба за обладание Арменией, Месопотамией и Сирией. К началу IV в. в войнах с римлянами персы потеряли восточную часть Месопотамии и права на Армению, где воцарился римский ставленник Аршакид Трдат III. В 338 г. Шапур II вернул Армению. В сражении при Маранге в 363 г. погиб император Юлиан Отступник, с преемником которого Иовианом Шапур в 363 г. заключил выгодный для персов мирный договор. При Ардашире II (379–383) столкновения с Римом из-за Армении возобновились, а в 387 г. Шапур III (383–388) заключил с римлянами договор о разделе Армянского царства.
Несмотря на острое соперничество Сасанидов с Восточной Римской империей и державой эфталитов, отношения этих государств не исключали и тесного сотрудничества. Так, охрана Дербентского и Дарьяльского проходов от нашествий северных кочевников осознавалась Сасанидами и ромеями как сфера взаимной ответственности. Получила распространение практика, когда глава одной из империй усыновлял наследника престола другой империи. К примеру, в 408 г. по просьбе умирающего императора Аркадия шах Иездигерд I (399–421) усыновил его малолетнего сына — императора Феодосия И. А Кавад I, потерявший в 496 г. власть в результате заговора, вернул себе трон с помощью эфталитов.
Важные перемены во внутренней жизни Римской империи, где христианство после издания в 313 г. Миланского эдикта стало государственной религией, вызвало у Сасанидов опасения, что проримские симпатии христианских жителей Ирана могут поставить под угрозу единство империи. Начавшиеся в 322 г. гонения на христиан продолжались, с перерывами, вплоть до крушения Сасанидской империи. Шапур II обложил своих христианских подданных двойным налогом и податями. При Бахраме V Гуре (421–438) войны с Восточной Римской империей сопровождались со стороны Сасанидов притеснениями христиан в Сирии и Закавказье. Это вызвало восстания в Армении в 451 и 483–484 гг., которые подорвали влияние Ирана в этом регионе и спровоцировали новые конфликты с Константинополем из-за спорных территорий.
После Эфесского собора 431 г. в Иран стали переселяться изгнанные из Византии несториане. Несмотря на то что благодаря притоку византийских несториан общее число христиан в Иране увеличилось, гонения на них во второй половине V в. ослабли, поскольку персидские христиане, большинство которых исповедовало несторианство, рассматривались Константинополем как еретики.