Особенно большое значение имели для Сефевидского государства XVI столетия военные столкновения с турками. В войне против султана Селима I в 1514 г. Исмаил потерпел поражение. Длительная и опустошительная война с Османской империей продолжалась и при ближайшем преемнике Исмаила — шахе Тахмаспе I (1524—1576). В 1534 г. турецкие феодалы вновь вторглись в пределы Сефевидского государства. Как и прежде, основными местами сражений были Закавказье и Ирак. Турки захватили Тебриз, а некоторое время спустя и Багдад (1534 г.). Тебриз, правда, был вскоре вновь занят «кызыл-башами», но Багдад и Ирак надолго остались в руках турок. Опасаясь неожиданного турецкого вторжения, Сефевиды перенесли столицу в город Казвин, подальше на восток от границы с Турцией.
В 1547 г. началась новая война, продолжавшаяся свыше восьми лет и закончившаяся в 1555 г. мирным договором, разделившим Закавказье между Ираном и Турцией. Следующая, наиболее продолжительная война Сефевидского государства с Османской империей началась в 1578 г. и длилась до 1590 г. Во время этой войны турки заняли все Закавказье. Турецкие суда плавали по Каспийскому морю, прерывая сообщение между северными и южными его берегами.
В то же время в Сефевидском государстве не прекращались антифеодальные народные движения. Источники сообщают об открытых выступлениях крестьян и ремесленников (например, городское восстание в Тебризе 1571—1572 гг., восстание 1591—1592 гг. в Гиляне).
Войны шаха Аббаса I
Восстановление могущества Сефевидского государства произошло при шахе Аббасе I (1587—1628), прозванном феодальной историографией Великим. Аббас I пытался решить эту задачу главным образом путём увеличения размеров и реальной экономической мощи своих непосредственных земельных владений — шахского домена. В возникшей в связи с этим борьбе с враждебными ему группировками знати Аббас I опирался на ту часть феодалов, которая находилась в вассальной зависимости от него, а также на торгово-ростовщические элементы городов.
Верхушка племён «кызыл-башей», поддерживавшая шаха Исмаила, состояла ко времени Аббаса I из крупнейших землевладельцев. Владения — уделы — некоторых ханов соперничали по величине с шахским доменом. Таков, например, был удел ханов азербайджанских племён зулькадар, владевших Фарсом и Керманом. Собирая налоги и подати, содержа собственную дружину, набранную из среды подвластного племени, творя суд и расправу над оседлым и кочевым населением, ханы зулькадар чувствовали себя не менее самостоятельными, чем сам шах. Двор этих ханов в Ширазе был столь же роскошен, как и сефевидский двор.
Фарфоровая сулея иранской работы. XVI в.
Наряду с такими вновь образовавшимися кызыл-башскими уделами сохранились старые феодальные владения с наследственными владетельными князьями. К числу таких князей, например, относился хан Гиляна, который вёл независимую от шаха внешнюю политику, отправляя послов в Стамбул к турецкому султану. Борьба с этими ханствами и составила первоначальный этап правления шаха Аббаса I. Его деятельность носила решительный характер, она завершалась обычно казнью непокорных феодалов, конфискацией их земельных владений, переходивших, как правило, в собственность шаха. По подсчётам летописцев, в этой борьбе погибло не менее половины общего числа различных владетельных ханов и эмиров. Шахский домен при Аббасе I поглотил множество подобных удельных владений, именовавшихся на языке сефевидской канцелярии «мамалек» — «государствами».
Охрана и упорядочение эксплуатации этого домена — таковы были цели последующей деятельности шаха Аббаса I. В годы его правления азербайджанская знать и азербайджанские племена потеряли своё господствующее положение в государстве. В поисках надёжной опоры Аббас стал всё более ориентироваться на местную персидскую знать. В 1598 г. он перенёс столицу из Казвинав город Исфахан.
Особым вниманием шаха Аббаса пользовалось войско, необходимое для борьбы как с собственным народом и непокорной знатью, так и с Турцией. Вместо племенного ополчения, составлявшего до этого времени основную опору Сефевидской династии, было организовано постоянное войско, часть которого была вооружена огнестрельным оружием и даже артиллерией. Создание постоянной армии оказало решающее действие на конечный исход военных столкновений с Османской империей.
В 1603 г. Аббас I смог вновь начать военные действия на западных границах своего государства; к этому времени шах обладал уже постоянным войском и артиллерией. В результате долгих, но успешных для Аббаса военных действий в 1612 г. между враждующими сторонами был заключен новый мирный договор, по которому Сефевидское государство вернуло себе значительную часть Грузии, Армении, а также Азербайджан, Курдистан, Диярбекир, Мосул, Багдад. Во владение Сефевидской державы перешли также Хорасан, являвшийся предметом спора между узбекскими ханами и Сефевидами, и западная часть нынешнего Афганистана.