В XII–XIII веках с углублением товарно-денежных отношений позиции евреев-ростовщиков пошатнулись. Они не смогли конкурировать с крупными банкирскими домами, к примеру, с таким, как флорентийский банкирский дом Барди. Короли, знать и прелаты стали обращаться за ссудами к ломбардцам (итальянским ростовщикам) и богатым купцам, а при крайней необходимости изгоняли евреев и конфисковали их собственность.
В XIII веке с учреждением инквизиции усилилась религиозная нетерпимость, евреев стали обвинять в ритуальных убийствах христиан и обязали носить на одежде опознавательные значки. Считалось, что евреи совершают такие убийства, предположительно, из желания повторить распятие Иисуса Христа, да еще занимаются тайными ритуалами, дабы осквернять тело Христово. Также считалось, что евреи похищают маленьких детей и пьют их кровь в различных зловещих целях. Более всего этот оговор распространился в Германии, а в Англии даже Чосер, создатель английского литературного языка, устами настоятельницы монастыря, персонажа одного из своих рассказов, поведал об убийстве евреями невинного и безропотного ребенка, что привело к новой вспышке насилия над евреями. Подвергались евреи гонениям и во Франции. При Людовике Святом, рьяно следовавшем христианской доктрине, в 1224 году в Париже состоялся суд над Талмудом, собранием религиозно-этических и правовых положений иудаизма. Талмуд защищал еврейский правовед Моше бен Яков из Куси, но суд закончился предопределенным обвинительным заключением и сожжением двадцати четырех повозок с иудейской литературой.
В XIII веке церковь издала ряд указав, направленных на изоляцию евреев от христианского общества, обосновав свои установления тем, что контакт с евреями приносит христианству дурную славу. Евреям было запрещено нанимать слуг из христиан, оказывать христианам медицинскую помощь, вступать с христианами в брак, продавать муку, хлеб, вино, масло, одежду и обувь, а также строить новые синагоги. Евреев не принимали в гильдии рудокопов, ткачей, портных, сапожников, мельников, пекарей, плотников, ювелиров. Чтобы подчеркнуть их отчуждение, Иннокентий III в 1225 году предписал евреям носить опознавательный знак в виде круглого лоскута желтого цвета, который, как считалось, символизировал деньги. Позднее к этому опознавательному знаку добавили шляпу с острием наподобие рога, считавшуюся принадлежностью дьявола. Еврейским детям от семи до четырнадцати лет — как мальчикам, так и девочкам — полагалось носить на одежде зеленый или красно-белый лоскут. Церковь также учредила опознавательные значки для мусульман, осужденных еретиков и женщин легкого поведения.
Изгнание и преследование евреев сопровождалось постоянным мотивом — захватом их собственности. Хронист Уильям Ньюбургский, комментируя резню евреев в Йорке в 1190 году, отметил, что этот погром лишь в малой степени вызвало религиозное рвение, а главной его причиной послужило желание алчных и ненасытных людей поживиться за счет чужой собственности. Евреев неоднократно изгоняли из страны проживания. Вернувшись, к примеру, по вынужденному повелению французского короля, они, поселившись в одном квартале, продолжали заниматься привычным предпринимательством — ростовщичеством, выдачей ссуд под залог имущества, мелкой торговлей. В Провансе, поддерживая контакты с арабами из Испании и Северной Африки, они служили учителями и лекарями.
Но евреи жили в вечной опасности. Церковь, объявив евреев врагами христианства, могла в любое время возобновить их преследование. Неудивительно, что когда в Европе разразилась чума, евреев умышленно обвинили в отравлении ключей и колодцев. И все же в 1348 году Климент VI издал буллу, запрещавшую без суда убивать и грабить евреев, а также насильно обращать их в христианство. Евреев перестали притеснять в Авиньоне и Папской области, да и в других районах и городах официальные власти попытались пресечь преследование евреев, но не сумели преодолеть общественную предубежденность, да и к тому же они не упускали из виду лакомую еврейскую собственность.
В сентябре 1348 года в Савойе состоялся первый суд над евреями, обвинявшимися в отравлении ключей и колодцев, но еще до суда, когда подсудимые находились в тюрьме, их собственность была конфискована. Обвинение на основании полученных под пытками признательных показаний вменило в вину подсудимым организацию международного еврейского заговора, составленного в Толедо. Оттуда (как говорилось в обвинительном заключении) заговорщики, с целью отравить ключи и колодцы во всей Европе, стали распространять яд, упакованный в небольшие кожаные мешочки, а вместе с ним инструкции по его применению, среди местных еврейских общин, с представителями которых общались на тайных встречах. Суд признал всех подсудимых виновными. Одиннадцать евреев были сожжены на костре, а остальных обязали ежемесячно в течение шести лет выплачивать штраф в размере ста шестидесяти флоринов за разрешение оставаться в Савойе.