29 августа 1770 года Майер женился на Амшеле Гутле Шнаппере (родился 23 августа 1753 года; умер 7 мая 1849 года), 17-летней дочери Вольфа Соломона Шнаппера, одного из придворных лиц княжества Саксен-Майнинген. Гатл Шнаппер принесла в брак по расчету приданое в размере 2400 флоринов, что примерно соответствовало годовому доходу ее мужа. В период с 1771 по 1792 год у пары родилось в общей сложности двадцать детей, из которых пятеро сыновей и пять дочерей достигли совершеннолетия. Растущий доход позволил семье, которая также росла, приобрести в 1785 году дом зум Грюншильд, один из самых больших домов на Юденгассе. Он стал прародиной династии Ротшильдов.
Однако прорыв в бизнесе произошел в совершенно другой области. В 1789 году Майер Амшель Ротшильд впервые добился значительных успехов в банковском деле, когда ему удалось заключить сделку по вексельным дисконтам с Вильгельмом, который проживал в Касселе с 1785 года в качестве ландграфа Вильгельма IX Гессен-Кассельского.
Вильгельм IX был одним из самых богатых князей Священной Римской империи Германской нации. Основу этого состояния заложил его отец, ландграф Фридрих II Гессен-Кассельский, продав гессенских солдат английской короне, которая использовала их против североамериканцев, стремящихся к независимости (см. Также: Торговля солдатами при ландграфе Фридрихе II Гессен-Кассельском). Поначалу финансовые сделки с ландграфом росли, но медленно. Только после участия Ротшильдов в продаже денежного займа ландграфам в 1800 году банковские операции начали значительно расширяться. Назначение Майера Амшеля Ротшильда в 1801 году придворным факторием Гессен-Касселя подчеркнуло его растущее значение для финансовых операций Вильгельма. В 1804 году он впервые смог самостоятельно разместить и продать государственные облигации. Это была облигация датского государства, которую Ротшильд смог полностью передать Вильгельму, ставшему курфюрстом в 1803 году.
Решающее значение для растущего успеха Майера Амшеля Ротшильда в финансовых сделках с Вильгельмом I сыграл его главный финансовый советник и управляющий активами Карл Фридрих Будерус фон Карлсхаузен. С этим Ротшильдом у него сложились тесные отношения еще в то время, когда он был придворным фактористом в Ханау. Обоих мужчин объединяло то, что они происходили из скромного социального положения. Чем дальше Будерус продвигался при дворе Вильгельма, тем больше он заботился о том, чтобы известные банкиры курфюрста (например, Бетманн) были вытеснены в пользу Ротшильда.
Когда в 1806 году Кассель был оккупирован французскими войсками и Вильгельму I пришлось бежать в изгнание (сначала в герцогство Шлезвиг, тогда входившее в состав Дании, затем в Прагу, тогда входившую в состав Австрийской империи), Будерусу с большим трудом удалось спасти большую часть огромного денежного состояния курфюрста от французского посягательства. Теперь главный финансовый советник курфюрста, Будерус с 1807 года пользовался исключительно услугами Майера Амшеля Ротшильда и его пяти сыновей Амшеля, Соломона, Натана, Кальмана и Якоба. До изгнания французской армии из электората в 1813 году они осуществляли финансовые операции Вильгельма незаметно и надежно по всей Европе.
Растущий размер, сложность и интернациональность его бизнеса побудили Майера Амшеля Ротшильда в 1810 году вывести свой бизнес на более широкую основу. В новом партнерском соглашении он включил своих сыновей в компанию в качестве полноправных деловых партнеров. Хотя отец продолжал стоять у руля компании, бремя повседневной работы теперь легло на плечи сыновей. Отныне, как видимый снаружи знак нововведений, фирма носила обозначение „Майер Амшель Ротшильд и сыновья“.
Теперь Майер Амшель мог больше заботиться о другом: об эмансипации франкфуртских евреев. Неоднократные письменные вмешательства в дела великого герцога Франкфуртского Карла Теодора фон Дальберга, назначенного Наполеоном, в конечном итоге привели к обнародованию указа об освобождении 7 февраля 1811 года. Таким образом, защищающие евреев Франкфурта евреи были юридически приравнены к остальным гражданам. Но, прежде чем указ смог обрести юридическую силу, еврейской общине пришлось выплатить городу Франкфурту значительные суммы денег. В конце концов, незадолго до своей смерти 16 сентября 1812 года Майер Амшель все же стал членом Франкфуртской коллегии выборщиков.
В своем завещании Майер Амшель Ротшильд постановил сохранить семейный бизнес в целом. Он установил строгие правила для руководства последнего:
Все ключевые должности должны быть заполнены членами семьи.
В сделках могут участвовать только члены семьи мужского пола.
Старший сын старшего сына считается главой семьи, если большинство семьи не решит иначе.
Предполагается, что не будет никакой юридической инвентаризации и публикации активов.
Восстание под руководством Натана Майера Ротшильда