Здоровье без побочных эффектов

Мы опубликовали другие разоблачительные статьи на основе нашей серии протоколов клинических испытаний. Например, нашли неуказанное в публикациях расхождение между протоколами и изданными статьями в расчете размера выборки (18/34 испытаний), в методах обращения с отклонениями от протокола (19/43), недостающие данные (39/49), анализы первичного исхода (25/42), анализ по подгруппам (25/25) и искаженные анализы (23/28)³⁰. Промежуточные анализы были описаны в 13 протоколах, но упомянуты только в пяти публикациях.

Совершенно ясно, что нельзя доверять отчетам об испытаниях и что мы должны иметь доступ к полным текстам протоколов и к необработанным данным. В EMA с этим согласны. Скандал с розиглитазоном заставил нового директора ЕМА Гвидо Раси в 2012 году заявить, что агентство должно анализировать необработанные данные, а не принимать сводную информацию, представленную фармацевтическими компаниями, стремящимися получить одобрение³¹.

Если говорить о статистике, есть еще одна проблема с испытанием PROactive, которое в целом дурно пахнет. В публикации упоминается о 14 случаях рака мочевого пузыря на этом лекарстве и 6 случаях – на плацебо. Это различие не было статистически достоверным (Р = 0,07) и, следовательно, могло быть интерпретировано в пользу компании³². Однако спустя 4 года было показано, что один из случаев в группе плацебо был доброкачественным, а 14 против 5 – это уже статистически достоверная разница (Р = 0,04). Такие «ошибки» всегда случаются в пользу компании, которая управляет анализом данных и пишет отчет.

И наконец, глитазоны замечательно иллюстрируют мысль о том, что мы не можем полагаться на суррогатные исходы. Розиглитазон и пиоглитазон уменьшают уровень глюкозы в одинаковой степени, и оба увеличивают риск сердечной недостаточности. Однако в то время как розиглитазон совершенно определенно увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий, общий эффект пиоглитазона – более неопределенный^{24, 25, 33}. В 2011 году четыре члена комитета EMA, рассматривавшего заявку на генерический пиоглитазон, сделали расходящееся с мнением агентства заявление: «Похоже, невозможно определить субпопуляцию больных сахарным диабетом, у которых польза от пиоглитазона перевешивала бы его риски»³³.

Иногда исследователи заявляют, что они валидизировали суррогатный маркер. Не верьте им, так как это невозможно. Все препараты имеют множество эффектов, и мы не можем выбрать только один из них и сказать, что этот показателен. Например, и розиглитазон, и пиоглитазон увеличивают массу тела и частоту переломов, а розиглитазон оказывает неблагоприятное влияние на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, и ни один из этих эффектов не связан с их влиянием на уровень глюкозы^{15, 25}. В исследовании PROactive пиоглитазон увеличил массу тела на 4 кг по сравнению с плацебо, что не является полезным эффектом для пациентов с диабетом²⁵. Также вызывает беспокойство, что на каждые 62 пациента, принимавших пиоглитазон, один пациент был госпитализирован с сердечной недостаточностью, что является серьезным заболеванием. В 2011 году FDA предупредило, что пиоглитазон «может быть связан с повышенным риском развития рака мочевого пузыря»³⁴. Вот оно снова: может быть связан с повышенным риском. Три вязких термина всего в семи словах. Лекарственные агентства просто не признают вред от лекарств, которые одобрили. Пиоглитазон более чем в два раза увеличивает заболеваемость раком мочевого пузыря и по этой причине был снят с рынка Франции в 2001 году³⁵. Когда я пью виски или занимаюсь сексом, я не говорю, что это может быть связано с повышенным шансом удовольствия. Я это просто чувствую.

Троглитазон (резулин, rezulin) был снят с рынка в Великобритании в 1997 году и в США в 2000 году, потому что мог быть связан с повышенным риском печеночной недостаточности; извините, я имел в виду, что он вызывает печеночную недостаточность³. Он был одобрен, несмотря на сомнения как в эффективности, так и в безопасности³⁶, но опытный медицинский сотрудник, который рассматривал этот препарат, по требованию компании Parke-Davis был перед голосованием удален из консультативного комитета³⁷.