Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

В Онкологическом центре Моффитта во Флориде Боб Гейтенби, Ариосто Силва и Боб Гиллис разработали математическую модель раковой опухоли, чтобы попытаться понять, почему химиотерапия так часто не может ее уничтожить. К центру солидной опухоли среда становится все более гипоксической из-за отсутствия адекватного снабжения кислородом. Они также становится более кислотной, поскольку раковые клетки вынуждены перейти на анаэробное дыхание. Это приводит к тому, что центральная популяция раковых клеток приобретает резистентность к химиотерапии, но несет добавочные метаболические издержки, чтобы выжить в этой суровой среде. В результате они становятся уязвимыми ко всему, что дополнительно влияет на их метаболизм. В течение нескольких десятилетий врачи использовали ингибитор гликолиза под названием 2-дезоксиглюкоза (гликолиз – путь утилизации глюкозы клетками с получением энергии), нацеленный на эти гипоксические, уязвимые клетки. Но они использовали его одновременно с химиотерапией. Эта схема не давала желаемого эффекта, поскольку химиотерапия избирательно убивает быстро делящиеся клетки в наружных регионах опухоли, богатых питательными веществами, что позволяет глюкозе и кислороду проникать ближе к центру и нейтрализовывать эффект голодания, вызванный 2-дезоксиглюкозой. Группа Гейтенби смоделировала схему лечения с применением 2-дезоксиглюкозы перед химиотерапией. Это привело к тому, что устойчивые в химиотерапии клетки в центре опухоли начали голодать и умирать. Затем они смоделировали воздействие химиотерапии на внешние регионы опухоли, и моделирование показало, что повторение такого цикла лечения в конечном итоге должно привести к развитию опухоли без центральной, резистентной к химиотерапии популяции. В таком состоянии опухоль становится потенциально излечимой.

Затем исследователи задали вопрос: что если не пытаться уничтожить рак, а научиться сдерживать его? Они разработали концепцию так называемой адаптивной химиотерапии, при которой дозировка химиотерапии не является одинаковой каждый день, а периодически варьируется. Их пилотное исследование на мышах дало многообещающие результаты. Одна группа мышей с опухолями получала регулярные дозы карбоплатина в количестве 180 мг/кг, а другая группа получала адаптивную химиотерапию карбоплатином, начиная с дозировки 320 мг/кг. Мыши, получавшие стандартную химиотерапию, сначала показали хорошую реакцию, но через некоторое время опухоль рецидировала, и все они умерли. Вторая группа получала модулированные дозы, которые постепенно снижались, так что в конце эксперимента мыши стали способны выживать неопределенно долгое время с небольшим, стабильным бременем опухолей, которые держались под контролем очень небольшими дозами карбоплатина в количестве всего 10 мг/кг.

Боб Гиллис из Центра Моффитта попробовал еще одну тактику, исходя из знания того, что гипоксические, кислотные условия в центре опухолей способствуют эволюции раковых клонов с повышенной способностью к метастазированию и инвазивностью. Он предположил, что, если повысить уровень рН внутри опухоли – сделать ее более щелочной, это может сдержать образование метастаз. Он взял мышей с метастатическим раком молочной и предстательной желез и начал давать им регулярную дозу бикарбоната натрия (пищевой соды), разведенного в питьевой воде. Хотя терапия пищевой содой практически не повлияла на размер первичной опухоли, она значительно уменьшила количество и размер метастазов в легких, кишечнике и диафрагме.

Известно, что воспаление в ткани, окружающей опухоль, стимулирует ее генетическую нестабильность и способствует генным мутациям, ассоциируемым с генетической нестабильностью и метастазированием. Брайан Рейд исследовал роль аспирина, мощного противовоспалительного средства, и показал, что он снижает риск развития рака пищевода. Другие исследования обнаружили тот же эффект аспирина при многих других видах рака. При этом действие аспирина может быть очень глубоким и комплексным. «Если вы будете искать взаимосвязи между раком и геномной нестабильностью, вы найдете тысячи таких взаимосвязей, – говорит Рейд. – Точно так же вы найдете тысячи взаимосвязей между аспирином и раком. Но если вы посмотрите на отношения между аспирином и геномной нестабильностью, то количество этих взаимосвязей превысит двадцатизначное число! Никто пока не сказал: "Эй, да здесь есть прямая связь!" Но аспирин каким-то образом уменьшает геномную нестабильность. Он также сокращает производство новых кровеносных сосудов в раковых опухолях, стимулирует апоптоз и снижает уровень воспаления – поистине это чудесный препарат!»