Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

Затем компания Novartis разработала вакцину под названием авагацестат, мишенью которой был конечный фермент бета-амилоидного пути – гамма-секретаза. Это также не сработало. За этим последовали широкомасштабные клинические испытания с участием тысяч пациентов, в которых тестировались два других препарата, нацеленных против бета-амилоида, – бапинейзумаб и соланезумаб. Были получены некоторые данные, подтверждающие уменьшение количества тау-белка и фосфорилированного тау-белка, но в целом оба препарата оказались неэффективными с точки зрения выведения бета-амилоида или улучшения когнитивных функций. Крупное международное испытание еще одного ингибитора гамма-секретазы, препарата под названием семагасестат, было досрочно остановлено из-за того, что получавшие препарат пациенты чувствовали себя хуже, чем пациенты в группе плацебо, а у некоторых были зафиксированы неблагоприятные побочные эффекты, такие как рак кожи и различные инфекции. После этого внимание исследователей переключилось на ингибиторы, нацеленные на другой фермент бета-амилоидного пути – бета-секретазу, иначе известную как BACE1. Но уже первые результаты, как отмечают Макгиры, были разочаровывающими. Наконец, некоторые фармацевтические компании разработали препараты, цель которых предотвращать накопление бета-амилоида в головном мозге и превращение его в фибриллы и бляшки. Но трамипросат, который должен был ингибировать слипание бета-амилоидных молекул, не позволяя им формировать фибриллы, не оправдал возлагавшихся на него надежд; а сцилло-инозитол, нейтрализатор бета-амилоида, в больших дозах убивал пациентов, а в малых не давал никакого эффекта. Тем не менее международная фармацевтическая промышленность приступает к испытаниям нового поколения ингибиторов ферментов и амилоидных антагонистов, готовясь потратить еще миллиарды долларов – и не желая задумываться над тем, почему амилоидная теория так упорно сопротивляется всем попыткам превратить ее в практику.

По словам Макгиров, часть проблемы состоит в том, что пациенты, принимавшие участие во всех этих исследованиях, имели поздние стадии болезни Альцгеймера с массивной мозговой патологией. На этом этапе процесс заходит слишком далеко для того, чтобы мог помочь какой бы то ни было лекарственный подход. Возможно, лечение было бы гораздо более эффективным, если бы болезнь выявлялась на очень ранних стадиях, но на настоящий момент это невозможно, поскольку бета-амилоид начинает накапливаться в головном мозге по крайней мере за двадцать лет до того, как у пациентов появляются выраженные когнитивные нарушения и может быть поставлен диагноз. К тому моменту, когда они, как и Джейми Грэм, начинают все забывать, страдать перепадами настроения и с трудом стравляться со многими простыми задачами, в их головном мозге уже накопилось огромное количество бета-амилоида и тау-белка, уничтожено бесчисленное число синапсов, и болезнь приобретает необратимый и неизлечимый характер.

В настоящее время проводится несколько крупных испытаний для проверки гипотезы амилоидного каскада на когортах пациентов, являющихся носителями мутаций генов, которые кодируют участвующие в производстве бета-амилоида ферменты. В рамках проекта под названием Инициатива по предотвращению болезни Альцгеймера, возглавляемого доктором Эриком Рейманом, был выявлен кластер семей рядом с городом Медельин в Колумбии, которые имеют одинаковую мутацию гена пресенилина 1. В этих семьях симптомы болезни Альцгеймера обычно начинают проявляться очень рано – уже после пятидесяти лет. Исследователи используют терапию новым моноклональным антителом, кренезумабом, в группе участников, у которых еще не возникли симптомы, чтобы увидеть, может ли заблаговременное блокирование производства бета-амилоида предотвратить развитие болезни Альцгеймера.