В октябре 1826 года последовало определение Святейшего Синода о назначении архимандрита Мелетия епископом Чигиринском, викарием Киевской епархии, и настоятелем Киевского Златоверхого Михайловского монастыря. 19 октября 1826 года состоялось его наречение во епископа, а 21 октября в Киево-Софийском соборе была совершена архиерейская хиротония.
С отеческой любовью заботился святитель о юных питомцах Киевской академии, воспитывая их в духе преданности Церкви Христовой. Особой заботой святителя было попечение о бедных, вдовах и сиротах. Часто посещал он заключенных и для утешения совершал богослужения в тюремных церквах. Не меньше заботился святитель и о духовном окормлении братии Михайловского монастыря. Устными назиданиями и личным примером он воспитывал в иноках обители дух истинного подвижничества. Святитель Мелетий говорил: «Смирение — охранительный меч, с ним безопасно пройдешь землю, ад и достигнешь Неба».
В апреле 1828 года святитель Мелетий получил назначение на Пермскую кафедру.
Строгий к самому себе, святитель был строг и к другим. Для подготовки избранных кандидатов к принятию сана святитель Мелетий написал для них так называемый «Ставленнический катехизис». В августе 1831 святитель Мелетий был переведен на Иркутскую кафедру с возведением в сан архиепископа.
Большое внимание уделял святитель просвещению малых народов России светом Евангельского учения. Святитель основал церкви на севере Камчатки, в северо-восточной части Иркутской епархии и вдоль реки Алдан, на тракте от Якутска до Охотска. Он часто объезжал свою обширную епархию, посетил побережье Охотского моря и Ледовитого океана, в пределах Северной Америки, где тогда трудился знаменитый апостол Сибири — священник Иоанн Вениаминов, впоследствии святитель Иннокентий († 1879; память 23 сентября/6 октября и 31 марта/13 апреля). Путешествуя по Сибири и берегам Тихого океана, святитель Мелетий нередко общался с населением, исповедовавшим ламаизм. Святитель с кротостью убеждал оставить заблуждение и объяснял евангельские истины язычникам: тунгусам, бурятам, камчадалам, а также жителям Курильских и Алеутских островов.
После неутомимых трудов здоровье святителя ухудшилось и в 1835 году его перевели на Слободско-Украинскую кафедру (впоследствии Харьковская и Ахтырская).
И здесь святитель Мелетий уделял большое внимание духовным учебным заведениям, много заботился о быте и образовании духовенства.
Он содействовал восстановлению тех монастырей и духовных училищ, которые упразднила императрица Екатерина II. Большое внимание святитель уделял борьбе с расколом.
2 июля 1839 года святитель Мелетий возглавил торжество в городе Ахтырске по случаю столетия со дня явления чудотворной иконы Божией Матери, именуемой Ахтырская (празднование 2/15 июля).
Блаженная кончина святителя последовала в ночь на 29 февраля 1840 года После причащения Святых Таин, со словами «Ныне отпущаеши…» святитель осенил себя крестным знамением и, обращаясь ко всем со словами: «Простите меня», отошел ко Господу.
4 марта 1840 года святитель Мелетий был предан земле епископом Курским Илиодором в усыпальнице под Крестовой церковью Покровского монастыря.
С первых дней кончины святителя верующие люди твердо уповали на предстательство святого Мелетия пред Богом и получали благодатную помощь: исцеление в болезнях, утешение в скорбях и избавление от злых обстояний. Особую надежду возлагали верующие жители города Харькова на святого Мелетия в бедственные дни Великой Отечественной войны. Чудесным извещением святой предсказал скорое избавление города от врагов.
В 1948 году по благословению Святейшего Патриарха Алексия гробница с мощами святителя Мелетия была перенесена в Благовещенский кафедральный собор, где находится и в настоящее время, являясь духовным прибежищем и молитвенным утешением верующих людей.
Со времени утверждения в 1977 году Святейшим Патриархом Пименом и Святейшим Синодом службы и акафиста святителю Мелетию православные христиане обращаются к молитвенному ходатайству святителя о благостоянии Святой Церкви, о мире и благоденствии Отечества.
Память святителя Мелетия отмечается дважды: 12/25 февраля (тезоименитство) и 29 февраля/13 марта (28 февраля в невисокосный год) — день преставления.
Мира сего временная, яко преходящая, уразумел еси, от юности постническое и многотрудное житие возлюбил еси, всеблаженне, иерархов славо и преподобных похвало. Предвечнаго Слова усердный благовестниче, сирых и неимущих крове и прибежище. Тем же в молитвах пребывая, Христу утреневати прилежал еси и Сего взыскуя, венец неувядаемый со всеми святыми стяжал еси, отче наш святителю Мелетие, моли Христа Бога спастися душам нашим.
Ревнуя, поревновал еси к Богу, Егоже возлюбил еси и Егоже всем сердцем возжелал еси, отче наш Мелетие, и Егоже ради к иноческому подвигу потекл еси и заклатися Христу Богу самаго себе привел еси, яко пастырь добрый врученное тебе стадо овец Христовых мудре упасл еси. Моли о нас Христа Бога, святителю достохвальне.