9 мая 1858 года святитель Иннокентий вместе с Н. Н. Муравьевым прибыл в Усть-Зейскую станицу, заложил там храм в честь Благовещения Пресвятой Богородицы. Святитель Иннокентий на этом месте основал город Благовещенск. Он вдохновил Н. Н. Муравьева-Амурского на великие труды по укреплению и преобразованию Дальневосточного края. По обоюдному согласию святителя Иннокентия и Н. Н. Муравьева Благовещенск должен был стать главным городом Приамурья. В Благовещенск была перенесена кафедра святителя Иннокентия, и оттуда он решил начать проповедь Евангелия китайцам. Между тем Н. Н. Муравьев отправился в пограничный китайский город Айгун, где в ходе дипломатических переговоров был заключен исторический Айгунский договор, подтверждавший права русских на все течение Амура и Уссурийский край. Айгунский договор создал благоприятные условия для дальнейшего просвещения Приамурья. При посредстве Н. Н. Муравьева и русского комиссара в Китае вице-адмирала графа Е. В. Путятина с Китаем было заключено соглашение, по которому всем христианским миссионерам предоставлялась там полная свобода евангельской проповеди. Тогда же в Камчатской епархии были открыты два викариатства — в Новоархангельске и Якутске.
Благодаря неослабным усилиям святителя Иннокентия в 1870 году была учреждена самостоятельная Якутская епархия. В это время святитель Иннокентий был уже митрополитом Московским и Коломенским (с 5 января 1868 года), непосредственным преемником митрополита Филарета (Дроздова, † 1867; 19 ноября/2 декабря). Находясь на кафедре Московских святителей, он учредил Православное Миссионерское Общество, которое в течение девяти лет под его председательством достигло замечательных успехов.
Много трудов положил святитель Иннокентий и на благоустройство вверенной ему Московской епархии, улучшение преподавания в духовноучебных заведениях, облегчение нужд духовенства, благотворительность. «Он привлек к себе любовь не только духовенства, но и паствы своей добротой, доступностью, простотой обращения. Он явил в себе образ любвеобильного отца-пастыря и своим примером разрушил искусственные преграды, установившиеся между епископами и паствой. Он являлся наружно тем, чем был внутренне: прямым, честным, искренним, любвеобильным и благожелательным пастырем. По нравственному характеру он был человек дела и труда, на подвиг, на лишения и на терпение всегда готовый, к себе неумолимо строгий, неустанно деятельный».
Дважды (в 1860 и 1861 гг.) святитель Иннокентий встречался с апостолом Японии — святителем Николаем (Касаткиным, † 3/16 февраля 1912), которому передал свой духовный опыт.
Начав апостольские труды приходским священником, святитель Иннокентий завершил их на кафедре Московских первоиерархов (с 5 января 1868 г. по 31 марта 1879 г.). Преданный воле Божией в течение всей жизни, он оставил завет веры своим преемникам, указав на слова пророка:
6 октября (23 сентября церковного стиля) 1977 года определением Священного Синода Русской Православной Церкви (в ответ на просьбу Священного Синода Православной Церкви в Америке от 8 мая 1974 года) митрополит Иннокентий, святитель Московский и апостол Америки и Сибири, был причислен к лику святых. Празднование его памяти установлено дважды в год: 31 марта/13 апреля — в день блаженной кончины († 1879) и 23 сентября/6 октября в день его прославления.
Во вся страны полунощныя изыде вещание твое, яко приемшия слово твое, ихже боголепно научил еси, неведущия Христа светом Евангелия просветил еси, человеческия обычаи украсил еси. Российская похвало, святителю отче наш Иннокентие, моли Христа Бога спастися душам нашим.
Первый учитель прежде темным языческим племенам, первый возвеститель им пути спасительнаго, апостольски потрудивыйся в просвещении Сибири и Америки, святителю отче наш Иннокентие, Владыку всех моли мир вселенней даровати и душам нашим велию милость.
Истинный и неложный учитель был еси: заповеданная бо Господем сам сотворив, имже учил еси и наказал еси ко благочестию приходящая чада, неверныя вразумлял еси познати веру истинную, просвещая их святым крещением. Сего ради со апостолы радуешися, приемля почесть благовестника Христова.