В «Жизни Иисуса», как и в других своих работах, Штраус критиковал не столько христианскую религию, сколько христианскую догматику, которая была внутренне противоречива и пришла в конфликт с современным знанием. Более того, Штраус полагал, что решительное развенчание заскорузлой ортодоксии будет способствовать сохранению и спасению христианства. Само по себе такое обновленческое устремление могло бы встретить понимание и поддержку в церковной среде, если бы программа Штрауса не предполагала разрушения наиболее консервативного, с его точки зрения, догмата — признания Иисуса сыном Божьим. Не случайно книга посвящена жизни Иисуса, то есть исторической личности. Говоря о работе Неандера «Жизнь Иисуса Христа» (1837), Штраус обращает внимание на то, что в ней к «чисто человеческому личному имени добавлено наименование, обозначающее сан и титул» (с. 50). Прибавление «Христос» (то есть «Помазанник») является указанием на духовное помазание Богом-Отцом, наделившее Иисуса всеведением, святостью и могуществом, то есть божественными атрибутами. В догматической интерпретации это способ идентификации его с ипостасью Бога, богочеловеком, призванным спасти человечество. Собственную концепцию Штраус понимает как последовательное развитие рационалистической традиции, ориентированное на реконструкцию естественной жизни Иисуса и выявление причин возникновения в массовом сознании образа Христа-Мессии.
Обе версии «Жизни Иисуса» Штраус рассматривает как два издания одной работы. И действительно, отстаиваемая концепция, анализируемый материал, главные аргументы в них практически те же. Изменения коснулись композиции сочинения, отчасти содержания и в большей мере — объема и редакции, что было связано с переориентацией на более широкую публику. Второй вариант заметно «похудел»: по объему почти вдвое, число главок сократилось с полутораста до сотни, Штраус убрал многие узко богословские темы и облегчил аппарат. Формально упростилась и структура, в которой остались введение и две основные части, посвященные историческому жизнеописанию Иисуса и его мифической истории. Однако основное теоретическое содержание и архитектоника каждого тематического блока остались почти неизменными. Штраус сначала представляет (или обозначает, если предмет общеизвестен) супранатуралистическую трактовку с ее особенностями и противоречиями, затем, как правило, ее рационалистическую критику, после чего демонстрирует достоинства и ограниченность последней, с тем чтобы, использовав ее позитивные моменты, дать свое толкование.
Большое внимание в книге уделено тому, что можно было бы назвать литературной историей Иисуса. Во многом это связано с тем, что дискуссии библеистов в значительной мере переключились на евангелия, появилось много новых исследований, в том числе инициированных самим Штраусом, и, что особенно важно, возрасли усилия по открытию исторического Иисуса, который становится предметом мирского (прагматического) осмысления и отделяется от образа догматического Христа, хотя источник информации остается неизменным — всё те же книги Нового завета и апокрифические материалы.
Штрауса критиковали с разных позиций и по-разному. Если в упомянутой книге Неандера, одного из самых авторитетных в то время историков церкви, дана достаточно вежливая, академическая критика, то книга Эбрарда «Научная критика евангельской истории» (1842) враждебна концепции «Жизни Иисуса» и по тону. Более левые, чем Штраус, позиции заняли Бруно Бауэр, объявивший христианское учение просто фабрикацией поэтических авторов, фантазия которых стала объектом боготворения, и Фейербах, который вообще вышел за рамки узкой христологии, анализируя сущность христианства и религии в целом. Активизировалась и рационалистическая критика. Импульсивный гёттингенец Эвальд пишет «Историю Христа и его времени» (1855), направленную против супранатуралистической интерпретации Писания. В небольшой и высоко оцененной Штраусом книге цюрихского теолога Кейма «Человеческое развитие Иисуса Христа» (1861) сделана попытка рассмотреть главным образом развитие мессианского сознания Иисуса в соответствии с принципами научной психологии и истории. В 1863 году Ренан издает свою «Жизнь Иисуса», которая импонирует Штраусу, но, на его взгляд, недостаточно глубока и содержит многие недостатки и одну крупную ошибку — признание аутентичности четвертого евангелия, от Иоанна.