Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры

Наш следующий эксперимент, спланированный и проведенный Лори, подробнее рассматривал, что происходит, когда мыши получают антибиотик (в нашем случае пенициллин) на ранней стадии жизни. В эксперименте Ильсына животным начинали давать лекарства сразу после отлучения от матери, в возрасте примерно двадцати четырех дней. Человеческий эквивалент этого возраста – не менее двенадцати месяцев. Лори же скармливала антибиотик беременным самкам, так что состав их микробов, в том числе вагинальных, менялся заранее. Новорожденные начинали жизнь с измененным микробиомом, при этом продолжали принимать лекарства. Как и предсказывалось, мыши, подвергнутые воздействию антибиотика при рождении, выросли больше, чем те, кому начали их давать позже. Этот эксперимент задал стандарт для всех последующих.

Затем Лори решила узнать, когда именно мышь начинает накапливать жир, при том, что растут они быстро с самого рождения. Появляется лишний жир в детстве или же для этого требуется какое-то время? Результаты эксперимента были ясными. У самцов отличия от контрольной группы начались в возрасте 16 недель, а у самок – в 20 недель (для мышей это зрелость). Но у обоих полов жир, если появился, оставался до конца жизни.

После этого Лори посмотрела, какие бактерии доминировали в молодых мышах. В возрасте четырех недель в контрольных группах доминировали Lactobacillus, вагинальные бактерии матерей. Это было ожидаемо: мышей только-только отлучили от материнского молока, а в это время доминируют как раз лактобациллы.

Но вот в СТК-мышах они по большей части исчезли, их заняли другие группы. Судя по тому, что изменения в составе тела начались в возрасте шестнадцати недель, а микробы-обитатели были другими уже в четыре, мы сделали критически важный вывод: изменения микробиома происходят раньше, чем состава тела.

Элегантная работа, проделанная моим давним другом и коллегой Джеффом Гордона из университета Вашингтона в Сент-Луисе, помогла нам лучше понять собственные результаты. Джефф – один из титанов науки о микробиоме, уже многие годы исследует развитие и функции желудочно-кишечного тракта. Его группа изучала мышей с делецией гена, отвечающего за производство лептина, гормона «накорми-меня», который помогает регулировать аппетит и отвечает за принятие мозгом решения: хранить энергию или расходовать. У мышей с нарушением выработки лептина, так называемых ob/ob-мышей, развивается сильнейшее ожирение. Был поставлен вопрос: отличается ли их микробный состав от микробиоты здоровых грызунов?{148} Да. У каждого типа своя микробная популяция.

Затем Джеффу стало интересно, выполняют ли микробы разные метаболические роли. Он поместил содержимое кишечника жирных ob/ob мышей и здоровых животных в кишечники безмикробных мышей. У этих более тонкие стенки с меньшим количеством клеток, так что они не набирают вес так быстро. Но когда их превращают в «обычных»{149}, снова подсаживая микробы, как это влияет на их рост? Открытие стало мировой сенсацией: микробы, пересаженные от жирных мышей, заставили безмикробных быстрее набирать вес в сравнении с теми, кто получил микробы от здоровых грызунов.

Но стоит кое-что обдумать: у мышей в экспериментах Джеффа был генетический дефект, который, собственно, и сделал их жирными. Именно гены были первичной причиной, а изменение микробной популяции – вторичной. Хотя команда очень красиво охарактеризовала влияние микробов и их функций на ожирение, я считал, что они не добрались до главной причины. Кроме того, безмикробные мыши, которые дают нам очень элегантную систему для тестирования конкретных гипотез об иммунитете и обмене веществ, – полностью искусственные создания. Впрочем, несмотря на то что естественных безмикробных мышей и людей не существует, мы все равно можем узнать многое о фундаментальных принципах взаимодействия микробов и носителей.

Я сам считал, что вызванные антибиотиками пертурбации в составе микробов-обитателей сравнительно здоровых особей – это главное событие, влияющее на изменения в обмене веществ. (Точное доказательство сможем получить лишь не ранее, чем через два года.)

Затем мы спросили, что получится, если объединить СТК и диету с высоким содержанием жиров. Как мы все знаем, рационы наших детей в последние десятилетия стали намного богаче калориями благодаря сладким напиткам и жирной еде. Они сейчас употребляют больше калорий, чем одно-два поколения назад. Известно, что мыши становятся крупнее на более калорийной диете, но как повлияет на эту тенденцию СТК: усилит, ослабит или вообще никак себя не проявит?

Лори назвала этот эксперимент FatSTAT, и результаты опять-таки вышли интереснейшие. Как и ожидалось, мыши на жирной диете выросли больше, чем на нормальной. Но добавление антибиотиков привело к значительным изменениям.