В 1772 году Кавендиш и Пристли принимали участие в обсуждении экспериментов, проведённых Стивеном Гейлсом, суть которых заключалась в изучении взаимодействия азотной кислоты с различными минералами и металлами. Когда Пристли воспроизвёл эксперимент Гейлса, он получил новый газ, получивший название «азотистый газ» (оксид азота(II)), который при контакте с атмосферным воздухом превращался в красно-коричневый газ (диоксид азота), поглощавшийся водой и оставлявший газ, который не поддерживал ни горение, ни дыхание. Обнаружив процесс превращения NO в NO2, Пристли решил использовать его как количественную характеристику «полезности» (говоря нашим языком — содержания кислорода) воздуха. Эксперимент Пристли по разложению оксида ртути и получению дефлогистированного воздуха — кислорода — датируется 1774 годом.
Как и современники, Кавендиш и Пристли разделяли флогистонную теорию горения. Им казалось, что водород Кавендиша либо сам является флогистоном, либо содержит его, а огненному воздуху (по терминологии Шееле) флогистона не хватает — именно по этой причине они активно и со взрывом соединяются от огня или электрической искры. Однако после того как Лавуазье предположил, что горение не является утерей веществом флогистона, а наоборот, соединение с чем-либо (кислородом), подтвердив свое предположение экспериментами по тщательному взвешиванию исходных веществ и продуктов сгорания.
Однако теория кислородного горения Лавуазье не появилась до визита Пристли в Париж, где он встретился в Лавуазье и рассказал ему о своём открытии дефлогистированного воздуха. Лавуазье выслушал коллегу и в конечном итоге пришёл к идее кислородного горения. Первоначально Лавуазье хотел незамысловато назвать обнаруженный им газ «дыхательным воздухом», однако позже остановился на названии «
В 1781 году ещё одна из работ Пристли мотивировала Кавендиша снова заняться изучением газов. Пристли со своим ассистентом Джоном Волтайром взрывали смеси воздуха и водорода с помощью электрических искр, обнаружив при исследовании этих процессов образование «росы» внутри реакционных сосудов. Кавендиш с присущей ему тщательностью убедительно доказал, что эта «роса» была чистой водой, образовавшейся в результате взаимодействия «негорючего воздуха» с «дефлогистированным воздухом» (кислородом), причем было подсчитано, что последний составляет пятую часть от атмосферного воздуха. Кавендиш назвал оставшиеся четыре пятых атмосферного воздуха «
Еще один спор о первенстве открытия с участием Кавендиша начался тогда, когда инженер, учёный, а впоследствии и единица измерения мощности Джеймс Ватт обвинил Кавендиша в плагиате своих собственных исследований состава воды. Как оказалось, взаимное непонимание было вызвано письмом анонимного злоумышленника. Прочитав статью Кавендиша, Ватт признал, что их теории различаются, снял обвинения и извинился.
Первоначально Кавендиш не воспринял кислородную теорию горения Лавуазье, указывая, что ошибочно так плотно связывать окисление с кислотностью, в особенности исходя из того, что, как уже было известно в восемнадцатом веке, существуют и бескислородные кислоты. Несколько лет Кавендиш продолжал называть кислород дефлогистированным воздухом, но постепенно, когда новая номенклатура стала распространена повсеместно, принял нововведение. Однако самый последний вклад Кавендиша в исследование атмосферных газов фактически был проигнорирован и оставался таковым многие годы.