Указом императрицы от 8 августа 1754 года создаваемому университету был передан «Аптекарский дом» – здание Главной аптеки, созданное в лучших традициях нарышкинского барокко. Состоявшие из множества клетей 2-этажные корпуса замыкали двор, центральная башня завершалась шпилем с двуглавым орлом наверху, а в верхнем ярусе был звон, и в 12 часов играла музыка. Это здание, выстроенное по указу Петра I, успело сменить нескольких хозяев и изрядно обветшало. Пожар 1737 года уничтожил помещения Главной аптеки, которая была переведена на Моховую. Некоторое время здание пустовало, а к моменту передачи университету в нем размещались Ревизион-коллегия, Главный комиссариат и Провиантская контора, которые пришлось срочно переселять. Кроме того, в «Аптекарском доме» хранилось на 3 млн. рублей медных денег, весом более 100 тысяч пудов. Задача спешной реконструкции здания под нужды учебного заведения легла на плечи талантливого московского зодчего князя Д.В. Ухтомского. Несмотря на то что ремонтные работы шли исключительно быстро, окончание реконструкции затягивалось – здание, как выяснилось, требовало капитального ремонта, который был завершен лишь в конце декабря 1754 года, а 26 апреля следующего года состоялась инаугурация – торжественное открытие университета. Университетское здание осветилось причудливой иллюминацией: она изображала гору Парнас, на которой Минерва водружала обелиск во славу императрицы. «Вокруг Университетского дому народа было несчетное число чрез весь день даже до четвертого часа до полуночи» – писали «Санкт-Петербургские ведомости».
«Аптекарский дом» вместил лекционные аудитории, общежитие для казеннокоштных (находящихся на содержании казны студентов), помещения администрации, «физическую камеру», анатомический театр, минералогический кабинет, химическую лабораторию, обсерваторию, типографию. С 1756 года начала действовать книжная лавка. Находившаяся в этом же здании университетская библиотека была открыта «для любителей науки и охотников чтения каждую среду и субботу с двух до пяти часов». Однако, пожалуй, самым популярным новшеством оказался общедоступный университетский театр, где играли профессионалы и любители.
Первое университетское здание было тесно изначально, с увеличением числа студентов и преумножением коллекций неудобство становилось невыносимым. Уже в 1756 году для университета наняли, а затем купили трехэтажный дом князя Репнина на углу Моховой и Никитской улиц. Строительство новых помещений было неизбежным. Профессора ратовали за расположение построек поблизости, но вне стен Москвы. Однако выбор места и архитектора строительства университетских зданий принадлежал императрице. В «архитектурном театре» Москвы, запечатленном в «Прожектированном плане» 1775 года, Моховая и проектируемая площадь перед Кремлем – важнейшая сцена, а здание университета – один из ведущих актеров. Сегодня редко кто вспоминает, что проект нового университета сначала представил В.И. Баженов. Однако его предложение было отвергнуто, а разработку проекта университетских зданий поручили знаменитому М.Ф. Казакову. Подготовительные работы начались в 1770-е годы, а поиск окончательного архитектурного решения продолжался до 1786 года. Зодчим было создано 3 проекта – они отразили общую эволюцию классицизма к предельной строгости и обобщенности форм. В 1782—1784 годах возвели боковые крылья. С 1786 года велось строительство центральной части комплекса. Необходимый кирпич доставлялся с принадлежащего куратору университета М.М. Хераскову завода у Воробьевых гор, белый камень – из села Мячкова, а щебенку – из района современного Гоголевского бульвара, где разбирали стену Белого города. Торжественное открытие университетского дома состоялось 12 августа 1793 года.