На протяжении многих веков Дамаск был постоянным объектом иноземных нашествий. В III тысячелетии до нашей эры государства Аккад и Ур, расположенные на территории Междуречья, пытались покорить город. В XVI — XIV веках до нашей эры за господство над ним боролись сразу три государства — Египет, Хеттское царство и Митанни. В XI веке до нашей эры город захватили и утвердились в нем арамеи, основавшие Дамасское царство, ставшее первым сильным сирийским государством. Верховному божеству Хададу арамеи возвели святилище, прославившееся своим величием во всех окрестных странах. В Ветхом Завете упоминается, что его алтарь скопировал правитель Иудеи царь Ахаз. Правда, тот же Ахаз в первой половине VIII века до нашей эры коварно предал союз с правителем Дамаска Рецином, послав владыке Ассирии крупную взятку с просьбой защитить его «от руки царя Сирийского». Это и стало поводом для ассирийского вторжения.
Дамаск сопротивлялся долго, но ни мощные оборонительные укрепления, ни 5-летний запас продовольствия не помогли ему выстоять. В 732 году до нашей эры после годовой осады города ассирийский царь Тиглат-Паласар III пошел на приступ. Умело используя тараны и особые осадные орудия под названием «великие мухи» (большие деревянные рамы, на которые накручивались мощные канаты из конского волоса и дубового лыка, работавшие подобно катапультам), ассирийцы разрушили городские стены и вступили в город. После недели кровавых уличных боев Дамаск был взят, его знаменитые благоуханные сады сожжены, правитель Рецин обезглавлен, а 20 000 горожан угнаны в плен.
По новому ассирийскому территориальному делению Сирия стала провинцией, а Дамаск соответственно — провинциальным городом, продолжая, впрочем, оставаться центром пересечения караванных путей и торговли. После покорения Ассирии Мидией и Вавилоном в 605 году до нашей эры ее территории были поделены. Сирия стала подвластна Ново-Вавилонской (или Халдейской) державе, оказавшись под данью Навуходоносора II. Менялись правители, а город жил своей жизнью. В 539 году до нашей эры царь государства Ахеменидов Кир II взял Дамаск и включил его в состав огромной ахеменидской империи.
Впервые с кардинальными переменами в своей жизни Дамаск столкнулся во времена воцарения Александра Македонского. В 333 году до нашей эры войско, ведомое одним из военачальников Александра Великого — Парменионом, вступило в Дамаск. Город вошел в состав Империи Александра Македонского. Греческое влияние благотворно сказалось как на жизни, так и на облике города. Завоеватели активно занимались строительством, прокладывали новые дороги.
На смену грекам пришли римляне. В 64 году до нашей эры после целого ряда побед римский полководец Гней Помпей во главе своих легионов вошел в Дамаск. Римляне всячески поддерживали доминирующее положение Дамаска как центра восточной торговли и ремесел. Для обеспечения безопасности спешно возводились оборонительные укрепления и форты. Святилище верховного арамейского бога Хадада римляне перестроили в храм громовержца Юпитера Дамасского.
В период римского владычества в Сирию впервые проникает христианство. Но еще очень долгое время его приверженцы подвергались гонениям. Интересен тот факт, что апостол Павел принял христианство именно здесь. А до этого он, именовавшийся тогда Савлом, был настолько ярым преследователем христиан, что даже испросил у иерусалимского синедриона разрешения поехать в Дамаск с карательной миссией. Однако, как свидетельствуют Деяния Апостолов, по дороге в город ему явился Христос, и после этого видения он неожиданно ослеп. Добравшись как-то до Дамаска, Савл остановился в доме христианина по имени Иуда и, не принимая пищи и не утоляя жажды в течение трех дней, ждал, что будет дальше. А на четвертый к нему пришел последователь Христа по имени Ананий, излечил Савла возложением рук и совершил обряд крещения. После этого Савл получил имя Павел и стал одним из апостолов Христа.
После раздела в 395 году Римской империи на Западную и Восточную Дамаск перешел под власть христианской Византии. Император Феодосий, борясь с язычеством, уничтожил римский храм, посвященный Юпитеру, построив на его месте базилику Святого Захария, которая немного позже стала называться именем Святого Иоанна Крестителя.
В 633 году византийцы уступили Сирию арабам и в 661-м первый халиф династии Омейядов Муавия Бин Абу Суфьян сделал Дамаск столицей своего огромного Халифата, простиравшегося от Инда до Нила. Новая религия — ислам — способствовала экономическому возрождению города. Для мусульманских паломников, направлявшихся на хадж в Мекку, Дамаск был последним населенным пунктом перед началом изнурительного, длиной почти в месяц, перехода через Аравийскую пустыню.