Своим заветным желанием — стать актером — Калягин еще подростком поделился с Райкиным, написав ему в письме: «Я, тринадцатилетний мальчик, долго раздумывал, прежде чем написать Вам эти строки. И вот я решился. Признаться как-то страшновато… не смейтесь надо мной…» Великий артист смеяться не стал, а ответил на все вопросы серьезно и обстоятельно. Впоследствии он по достоинству оценит дарование Калягина и назовет его своим учеником. Но до этого молодому актеру пришлось долго и упорно трудиться, преодолевать немало преград на пути к сцене.
Сначала, по совету матери, Саше пришлось пойти в медицинское училище и в течение двух лет работать фельдшером «скорой помощи». Здесь он столкнулся с человеческими драмами, научился сострадать, увидел в жизни многое из того, что затем перенес на сцену и на экран. Потом была первая неудача при поступлении в театральное училище, когда его забраковали из-за слабого голоса. А когда в 1962 г. он все же был принят, то пришлось преодолевать дикую стеснительность и доказывать свое право на актерскую профессию. Он сумел это сделать только со второго курса, убедительно сыграв опьяневшего гимназиста из рассказа Чехова, после чего, по его собственным словам, «до конца училища проучился как на крыльях».
В 1965 г. молодого выпускника приняли в один из самых престижных московских театров — Театр драмы и комедии на Таганке. Здесь в течение двух лет Калягин успел сыграть несколько знаменитых ролей, в том числе Галилея в пьесе Б. Брехта, но, чувствуя, что «не вписывается» в рамки театральной эстетики Ю. Любимова, ушел из коллектива, неожиданно избрав не самый популярный столичный театр им. М.Н. Ермоловой. Этот решительный шаг позволил актеру полнее проявить свою индивидуальность. Он принес ему первую творческую победу: роль Поприщина в «Записках сумасшедшего» по Гоголю — спектакле, на который ходила вся Москва. Затем были Максим Максимович в «Герое нашего времени» и Джим в «Стеклянном зверинце» Т. Уильямса. Но и в театре им. Ермоловой актер задержался ненадолго, перейдя в 1971 г. в МХАТ. Эти театральные перебежки создали ему репутацию капризной восходящей звезды. В действительности он искал театральную школу, наиболее созвучную ему. И нашел ее у главного режиссера МХАТа О. Ефремова, А. Эфроса и К. Гинкаса. На этой прославленной сцене актер сыграл лучшие роли в спектаклях «Старый Новый год», «Мы, нижеподписавшиеся», «Чайка», «Так победим!», «Живой труп», «Тартюф», «Тамада», «Перламутровая Зинаида».
Приход Калягина в МХАТ совпал с его первыми работами в кино — в фильмах «Преждевременный человек» (1971 г.), «Черный принц» и «Каждый день доктора Калинниковой» (оба в 1973 г.). Но настоящую популярность ему принесла эксцентричная комедия В. Титова «Здравствуйте, я ваша тетя!» (1975 г.). Она стала поистине культовой, а калягинские выражения вроде «Я тетушка Чарли из Бразилии, где в лесах много диких обезьян», «Я тебя поцелую. Потом. Если захочешь» сразу же стали крылатыми. С тех пор публика воспринимала его прежде всего как героя этого фильма — Бабса Баберлея. Калягина такое всенародное обожание и радовало, и огорчало: «…для трех поколений зрителей я ассоциируюсь с этой бразильской теткой. Я обижался: “Мама родная, сколько ролей играешь, ну что ж такое?”» Ведь есть в моей киноактерской карьере и такие роли, как Чичиков, Эзоп, Платонов. Но потом я смирился и понял, что народ требует “тетку”».