В 1641 г. вместе с известным землепроходцем Михаилом Стадухиным Дежнёв отправился в поход на Оймякон. В апреле 1642 г. в стычке с воинственными «ламутскими тунгусами», как и многие другие казаки, был ранен. Потеряв лошадей, отряд попал в тяжелое положение. Пришлось построить судно. Когда сошел лед, казаки спустились вниз по Оймякону и продолжили искать «неясачных людишек» в низовьях Индигирки. Но там сборщиков ясака уже было предостаточно, поэтому отряд отправился дальше на восток и дошел до р. Алазеи. Здесь им встретился отряд такого же землепроходца Дмитрия Зыряна. Дежнёв вновь проявил свой дипломатический талант. Благодаря ему оба отряда объединились и летом 1643 г. дошли до Колымы, где до этого европейцы еще не появлялись. Казаки поднялись вверх по реке и основали Колымское зимовье, позже ставшее крупным острогом – опорным пунктом русской колонизации в этих местах.
В 1645 г. Зырян и Стадухин отправились на р. Лену, чтобы сдать собранный ясак. В остроге остались 13 человек, в том числе и Дежнёв. Вскоре крепость осадило полуторатысячное войско юкагиров. Русским удалось удержать острог и даже победить в рукопашном бою, но спасло их только возвращение отряда Зыряна.
Прослышав о богатом соболем колымском крае, сюда вскоре потянулись промышленники и торговцы. Постепенно зверя стало меньше, и люди стали подумывать о поисках новых богатых мест. Кроме того, до острога дошли слухи о том, что где-то на востоке «есть река Погыча» (Анадырь), где можно найти не только пушнину, но и серебро. Первая попытка найти устье легендарной реки, идя вдоль морского берега, закончилась ничем. Льды пропустили кочи[14]
только до Чаунской губы, то есть не более четырехсот километров восточнее устья Колымы.В 1647 г. приказчик устюжского купца Федот Алексеев Попов взялся за организацию новой экспедиции и попросил «прикащика» (начальника) Колымского острога Втора Гаврилова дать ему надежного служилого человека для сбора ясака и управления новооткрытыми землями. Таким образом Попов хотел придать экспедиции официальный характер. Выбор пал на Дежнёва, который и сам был не прочь отправиться в сулившую большие выгоды экспедицию. Ведь там наверняка было много «неясачных людишек». Кроме того, участники первой экспедиции рассказывали о запасах моржовой кости, которая на Руси ценилась наравне со слоновой. Позже к экспедиции присоединился еще один казак, Герасим Анкудинов.
Летом 1647 г. 63 землепроходца на четырех судах вышли в море и двинулись на восток вдоль морского побережья. Однако путь преградили льды. Пришлось вернуться обратно. 20 июня 1648 г. попытка была повторена, уже на семи кочах с командой в 90 человек. Лето было теплым, но путешественники страдали от жестоких бурь. Один за другим стали гибнуть корабли. Вначале крушение потерпели два коча. Тех из команды, кому удалось добраться до берега, перебили местные жители. Потом пропали еще два (есть предположения, что они добрались до Аляски). Возле Большого Каменного Носа (вероятно, мыс Дежнёва или Чукотский) разбился корабль Анкудинова. Два оставшихся коча приняли на борт его команду. Во время попытки высадиться на берег был ранен в стычке с эскимосами Попов. А потом во время бури кочи потеряли друг друга. Коч Попова попал на Камчатку, а дежнёвский долго носило по морю, а в октябре выбросило на берег в 900 км к югу от Чукотского полуострова. Американского берега никто из путешественников не видел.
Дежнёв и 24 оставшихся в живых члена команды двинулись на северо-восток. Шли десять недель и добрались до низовьев р. Анадырь. Здесь зазимовали, правда, не все. 12 человек ушли вверх по течению на поиски пищи, а назад вернулись только трое. Остальные погибли. Пережив ужасную голодную зиму, весной путешественники из плавника построили суда и поднялись по р. Анадырь на 500 км. По дороге Дежнёв был в очередной раз ранен при попытке взять ясак с юкагиров, не расположенных расставаться со своим добром. Тем не менее начальник отряда сумел настоять на своем: он взял двух заложников, и ясак был заплачен.