Преодоление пространства от Иркутска до Ламского (Охотского) моря и стало его первым путешествием. Вместе с группой таких же искателей лучших мест для предпринимательства Шелихов в 1774 г. от верховьев Лены спустился по ее течению, потом поднялся вверх по Алдану и по Мае, по Юдоме прошел до волока через труднопроходимый, покрытый снегами хребет Джунджур, преодолел его и сплавился по реке Охота до морского побережья. Здесь промышленник присмотрел место для строительства кораблей и со временем начал подумывать об экспедиции к берегам Аляски («Аляксы», как назвал ее Шелихов), а также об основании русских поселений на Алеутских островах. Это сулило большую прибыль, так как было известно, что места эти богаты пушниной и морским зверем.
В Иркутске Шелихов сначала служил у купца Ивана Голикова, потом у охотского промышленника Оконщиникова. Позже в компании с Голиковым, а потом самостоятельно занялся пушным и морским промыслом и сумел заработать состояние. Эту свою деятельность он связывал с исследованием и освоением новых территорий.
Спустя некоторое время подающий большие надежды промышленник женился на некоей Наталье Алексеевне, молодой вдове богатого иркутского купца. Жена принесла в дом серьезные деньги, и это дало возможность Шелихову ускорить реализацию своих планов.
К 1776 г. Шелихов стал обладателем судна «Св. Павел» и на нем отправился на Алеутские острова за пушниной. Плавание было успешным, и это утвердило промышленника в правильности избранного пути. С 1777 по 1780 г. корабли Шелихова «Св. Андрей Первозванный», «Николай», «Св. Иоанн Предтеча» и «Иоанн Рыльский» не раз побывали на Алеутских и Японских (Курильских) островах.
По его инициативе 17 августа 1781 г. была создана постоянная Северо-Восточная компания, получившая исключительные права торговой и промышленной деятельности на островах и берегах Америки. Чтобы добиться монополии, Шелихов вместе со своим прежним хозяином Голиковым осуществил длительную поездку в Петербург. В столице они заручились поддержкой и финансовой помощью со стороны многих влиятельных сановников, уверовавших в выгоду предприятия.
Создание компании способствовало активизации деятельности по открытию и освоению новых земель. В этом же 1781 г. Гавриил Прибылов, штурман «Св. Георгия», принадлежавшего Шелихову, открыл два острова в Беринговом море и назвал их в честь своего и другого принадлежавшего шелиховской компании судна. Однако Шелихов в 1789 г. назвал их Прибыловскими островами, и это название сохранилось за ними до сих пор.
Были у Шелихова под началом и другие мореплаватели, внесшие свой вклад в открытие земель в северной части Тихого океана. Среди них следует отметить Евстрата Деларова, четыре года руководившего шелиховскими факториями в Русской Америке, подштурманов Герасима Измайлова, Дмитрия Бочарова. Все они по приказу Шелихова совершали экспедиции и в разное время открыли острова Деларова, залив Якутат, описали многие километры побережья Аляски. Некоторое время под началом Шелихова работал и замечательный открыватель территорий Русской Америки Александр Баранов, основавший знаменитый форт Росс в Калифорнии.
Состояние удачливого промышленника росло, и это открывало новые возможности для удовлетворения страсти к освоению новых земель. Поскольку с Японией, в то время закрытой для всех европейцев, кроме голландских купцов, постоянных контактов установить не удалось, Шелихов устремил свой взор на север.
В 1783 г. он построил еще три судна – «Симеон и Анна», «Св. Михаил» и «Три святителя» и в августе этого же года вместе с женой и двумя малолетними сыновьями отправился на них к Аляске, чтобы отыскать новые острова и лежбища морского зверя. Кроме команды, на кораблях плыли 192 промышленника, готовых поселиться в новых местах.
Потеряв по дороге судно «Св. Михаил», которое, как выяснилось впоследствии, было отнесено бурей к Курильским островам и там осталось на зимовку, экспедиция, миновав о. Алаид (Атласова) и о. Шумшу, добралась до о. Беринга (Командорские о-ва). Здесь пришлось зазимовать. Шелихов знал о печальной судьбе Беринга и его команды, поэтому предпринял ряд мер для предотвращения заболевания цингой. Он выяснил, что на острове есть «коренье кутагорное и сарана», а также различные животные. Это дало возможность питаться свежим мясом и «овощами». В результате за время зимовки никто не только не умер, но даже не заболел цингой. Всю достаточно суровую зиму путешественники пешком и на лыжах предпринимали выходы для охоты и изучения острова.
В середине июня 1784 г. экспедиция двинулась дальше. Договорились о месте встречи в случае, если корабли потеряют друг друга. При переходе к о. Медному в тумане так и случилось. Оба судна двинулись к Капитанской гавани на о. Уналашка, как было договорено. Однако уже через 23 дня на Алеутских островах «Три святителя» и «Симеон и Анна» благополучно нашли друг друга.