Тем не менее экспедиция оказалась весьма плодотворной. Помимо чрезвычайно точных картографических описаний мореплаватели сумели получить ценные гидрографические, магнитные, астрономические данные, привезти образцы флоры и фауны, осуществить наблюдения за жизнью местного населения. Все это ввело Литке в круг крупных исследователей Арктики. Его имя получило широкую известность в России и в Европе.
Однако дальнейшая судьба путешественника оказалась связанной не с Севером. Было решено, что он возглавит девятнадцатую русскую кругосветную экспедицию для гидрографических исследований малоизвестных районов Тихого океана. Для этого Адмиралтейством были выделены два корабля – «Синявин» и «Моллер».
Флагман «Синявин» водоизмещением 300 т был специально построен на Охтенской верфи (Петербург). Его экипаж состоял из 43 человек. К экспедиции были прикомандированы трое ученых, в задачи которых входило изучение по маршруту животного и растительного мира, быта и нравов людей, геологии посещаемых территорий.
20 августа 1826 г. «Синявин» вышел из Кронштадта. В сентябре в Копенгагене к нему присоединился «Моллер». Вскоре оба корабля прибыли в Лондон, где мореплаватели провели около месяца, закупая необходимые приборы и инструменты, а потом двинулись к Канарским островам. Посетив Канары и острова Зеленого Мыса, корабли взяли курс на Рио-де-Жанейро. Им не повезло с погодой: продвижение вперед замедлял штиль. В результате в Бразилию Литке прибыл только в конце декабря.
От берегов Бразилии маленькая флотилия двинулась к Фолклендским островам, а в феврале обогнула Огненную Землю и направилась к Вальпараисо. В пути экспедиция проводила астрономические и физические наблюдения, но настоящая работа началась только в Тихом океане. Литке стремился к открытию в этом малоисследованном районе новых островов. Однако на пути от Чили до Гавайских островов океан не открыл мореплавателям никакой неизвестной суши. Правда, важным итогом этого этапа путешествия стали данные, подтверждавшие, что магнитная сила земли в Тихом океане больше, чем в Атлантическом, на одинаковых магнитных широтах.
В середине июня экспедиция подошла к Аляске. 5 дней мореплаватели провели в Ново-Архангельске – центре Русской Америки, расположенном на о. Баранова в архипелаге Александра. Отсюда Литке двинулся к Алеутским островам и уточнил координаты нескольких из них. Поскольку близилась осень, пришлось идти на Камчатку. 13 сентября мореплаватели достигли Авачинской бухты. Здесь подремонтировали корабль и продолжили плавание, держа курс на Каролинские острова, до сих пор не имевшие точных координат на карте и представлявшие серьезную опасность для кораблей.
От Каролинского архипелага путь Литке лежал на юг: там была открыта группа островов, получивших название о-вов Синявина, а также ряд других островов. Однако отсюда, чтобы пополнить запасы продовольствия, пришлось идти к о. Гуахан (Гуан). На обратном пути к Каролинским островам были открыты группы островов, ныне известные под названиями Олимароа, Элато, Фараулип, Эаурипик, Волеаи.
С наступлением весны экспедиция взяла курс на Камчатку, по пути уточнила координаты о. Бонин и провела там ряд наблюдений. На острове подобрали двух оставшихся в живых матросов с потерпевшего кораблекрушение английского китобойца «Вильям». Летом были проведены исследования берегов Камчатки, уточнена долгота мыса Дежнёва. Мореплавателям посчастливилось увидеть одновременно горы сразу двух материков – Азии и Америки. Снова зайдя в Петропавловск-на-Камчатке, корабли отправились в долгое плавание до Кронштадта.
30 мая 1829 г. экспедиция прибыла в Гавр. Во Франции натуралисты, участвовавшие в экспедиции, выступили в различных научных обществах Парижа с сообщениями о путешествии. В июне «Моллер» отправился в Кронштадт, а «Синявин» зашел в Англию, чтобы в Гринвичской обсерватории проверить свои инструменты. Литке и его команда прибыли на родину только 29 сентября 1829 г., пробыв в плавании 3 года и 5 дней.
Путешествие Литке было одним из самых успешных в истории русских кругосветных плаваний и имело большое научное значение. Были определены точные координаты главных пунктов Камчатки, описаны острова – Каролинские, Карагинские и др., чукотский берег от мыса Дежнёва до устья р. Анадырь. Открытия были настолько важными, что Германия и Франция, споря за Каролинские острова, обращались к Литке за консультацией по поводу их расположения. Гравиметрические данные экспедиции позволили еще раз подтвердить, что Земля является шаром. Рассчитанная Литке величина ее сжатия у полюсов близка к современным вычислениям. Особое значение имели разнообразные коллекции, собранные экспедицией, и 1250 рисунков, сделанных натуралистами.