Последней работой, выполненной Б. М. Иофаном накануне войны, был проект комбината редакции издательства «Известия». Проект комбината, под строительство которого отводилась площадка рядом с Киевским вокзалом вдоль Бережковской набережной Москвы- реки, интересен и тем, что архитектор одновременно с поисками образа одного из центров советской печати думал о планировке и застройке всего района, тяготеющего к этой площади. В частности, он проектировал развязку транспортных и пешеходных потоков в разных уровнях, обеспечивающих непрерывность движепия в одном из оживленных узлов города. Проект был утвержден и принят к строительству в 1940 г., но начавшаяся война отодвинула сроки его реализации, а в дальнейшем изменился и замысел реконструкции района.
После 22 июня 1941 г. основная стройка Б. М. Иофана была законсервирована, многочисленные подсобные предприятия Дворца Советов, расположенные в Москве и вне ее пределов, переключились на выпуск важной оборонной продукции. Около 600 архитекторов, скульпторов, живописцев-монументалистов, инженеров, рабочих и мастеров прикладного искусства ушли добровольцами в 5-ю дивизию Московского народного ополчения. Примерно столько же направилось строить оборонительные рубежи на дальних подступах к столице. Управление строительства Дворца Советов, которое в это время возглавляли Б. М. Иофан и Г. Б. Красин, превратилось в базу снабжения материалами и техникой оборонительных линий.
Под руководством Б. М. Иофана группа архитекторов, художников и инженеров проектной мастерской — Ф. Ф. Федоровский, Я. Б. Белопольский, А. П. Великанов, Я. Ф. Попов, Д. А. Касаткин — с первых дней войны возглавила маскировочные и другие специальные работы, направленные на охрану памятников культуры в Кремле от налетов вражеской авиации.
Рабочие и специалисты, трудившиеся на оборонительных рубежах Западного фронта, а также оставшиеся в Москве проектировщики Дворца Советов были перебазированы на Урал для срочной реконструкции и расширения алюминиевого завода. Б. М. Иофан с небольшой группой сотрудников выехал в Свердловск. Там он возглавил и Уральское отделение Академии архитектуры СССР.
Через двенадцать дней после начала разгрома Советской Армией немецко-фашистских войск под Москвой, 19 декабря 1941 г., Б. М. Иофан и его группа получили распоряжение продолжить композиционную и проектную работу над Дворцом Советов — факт, отразивший уверенность в неминуемой победе над фашизмом. В 1945 г. на первой послевоенной сессии Верховного Совета СССР в Георгиевском зале Большого Кремлевского дворца демонстрировалась модель Дворца Советов в ^юо натуральной величины (4,5 м высотой) и большая перспектива (3X5 м) с изображением новых архитектурноскульптурных элементов композиции, отразивших героику Великой Отечественной войны.
Помимо работы над так называемым свердловским вариантом Дворца Советов в годы войны Б. М. Иофан проектировал и осуществлял авторский надзор за сооружением станции метро третьей очереди «Бауманская» (1938—1944 гг.); проектировал и строил (совместно с Е. Н. Стамо) лабораторный корпус Института физических проблем АН СССР — лабораторию академика П. Л. Капицы (1944— 1947 гг.); работал над проектом восстановления и реконструкции Театра имени Евг. Вахтангова (ул. Арбат, 26), разрушенного во время одного из налетов вражеской авиации на Москву (1943 г.); разработал эскизное предложение по восстановлению центра Сталинграда (1943 г4
); спроектировал и приступил к осуществлению генерального плана восстановления Новороссийска (1944—1945 гг.). Исследователи творчества Б. М. Иофана, несомненно, еще обнаружат в планировочных работах по Сталинграду и Новороссийску стремление архитектора воплотить в них прогрессивные идеи, которыми руководствовались московские зодчие при составлении в 1935 г. Генерального плана реконструкции столицы.Крупнейшей работой, целиком захватившей архитектора, стало проектирование и сооружение в Москве в 1947—1948 гг. первых восьми высотных зданий. По его представлению постройка высотных зданий, с самого начала размещавшихся с учетом расположения Дворца Советов, расширяла ансамбль центра Москвы до масштабов всего города, поскольку зона их влияния распространялась на значительную территорию столицы.
Архитектор с энтузиазмом принял задание на проектирование 32-этажного здания на Ленинских горах, затем нового здания Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова. Он не ограничивался работой над собственными проектами — ведь речь шла о сооружениях, ориентированных на будущий Дворец Советов. В печати, публичных лекциях, выступлениях по радио и на различных совещаниях Иофан говорил о своем понимании решения общей задачи, передавал опыт, накопленный при проектировании и строительстве Дворца Советов, и знания в области высотного строительства , приобретенные во время поездок в США и Европу. Б. М. Иофан охотно показывал эскизы высотных зданий желающим.