В 1569 — 1570 и 1570 — 1571 годах Дрейк дважды отправлялся в Карибское море. Эти разведывательные экспедиции позволили ему поближе познакомиться с испанскими золотыми трассами, уточнить сухопутные и морские маршруты, по которым перевозились богатства, узнать время и порядок их транспортировки. Одновременно он подыскал бухты и островки, которые могли стать базами для будущих действий. Борьба Дрейка за «сокровища мира» началась…
Вот как действовал Дрейк. Появившись в Карибском море, он вступил в контакт со своими союзниками маронами — беглыми черными рабами с плантаций и рудников. Они обосновались в гористых неприступных районах в окрестностях Панамы и у Портобело, на трассах, по которым двигались караваны мулов, нагруженных золотом, серебром и драгоценностями. Дрейк и его темнокожие союзники подстерегали испанцев и нападали на караваны. При дележе добычи у англичан оставались золото и драгоценности, а у негров — товары, продовольствие и рабы. Английское правительство формально всегда оставалось в стороне от деятельности Дрейка и открещивалось от подозрений в контактах с пиратом. Оно выдавало его грабежи за инициативу отдельного лица, не связанного с правительственными кругами. Фактически же властные структуры поддерживали предприимчивого моряка.
Первая попытка Дрейка снять урожай с испанских сокровищ состоялась в 1572 — 1573 годах. Вначале Дрейк неудачно атаковал Номбре-де-Диос — главный перевалочный пункт на маршруте транспортировки серебра и драгоценностей из Перу; затем его ждала сказочная удача — напав в джунглях на караван мулов, двигающийся к Номбре-де-Диосу, он захватил столько добычи, что англичане не смогли унести ее и закопали часть сокровищ до лучших времен. В августе 1573 года Дрейк возвратился в Англию богатым человеком, но предпочел не афишировать свой успех. Он тихо отошел от дел, и в течение двух лет о нем ничего не было слышно. Основания для исчезновения у Дрейка были веские — возвращение на родину совпало с периодом, когда Елизавета I пыталась наладить добрые отношения с Испанией. Это шло вразрез с планами инициатора разбойного рейда по владениям короля в Вест-Индии, так как его могли выдать испанским властям как пирата и грабителя, а попасть на виселицу в Севилье Дрейку не хотелось. Поэтому он исчез.
В 1575 году Дрейк объявился в Ирландии, где служил в армии под командованием графа Эссекса. Тем временем англо-испанские отношения ухудшились. Дрейк прибыл в Лондон и встречался с политиками, выступающими за эскалацию военного конфликта с Испанией. В провоенных кругах он нашел понимание, приобрел влиятельных покровителей и получил финансовую поддержку — был организован синдикат при участии государственного секретаря Френсиса Уолсингема, фаворитов королевы графа Лейстера, сэра Кристофера Хэтгона и торговца Джона Хоукинса.
В ноябре 1577 года пять кораблей Дрейка вышли в море. Нанятую команду заверили, что эскадра идет в Египет, и никто из моряков не подозревал, что цель плавания была другая. В августе 1578 года корабли подошли к Магелланову проливу. Здесь флагманское судно «Пеликан» было переименовано в «Голден Хинд» («Золотая лань»), в честь сэра Кристофера Хэттона, герб которого украшала лань. Эскадра Дрейка вошла в пролив, и через двадцать дней он, первым из англичан, вошел в Тихий океан. Пережив страшный шторм и растеряв все корабли отряда, Дрейк тем не менее открыл охоту за золотом. Испанцам в голову не могла прийти мысль, что чужие корабли смогут пробраться в Тихий океан, который они считали своей собственностью. Дрейк прекрасно использовал эффект внезапности. Он прошел с грабежами вдоль западного побережья Южной Америки — результаты были ошеломляющими. В декабре он вошел в гавань Вальпараисо, разграбил город и захватил испанское судно «Капитан Мориаль» с грузом чилийского вина и золотого песка на сумму около 2,5 тыс. песо, в феврале пришел в Кальяо, где произвел диверсию и захватил судно «Св. Христофор» с грузом шелка. Оторвавшись от испанской погони, Дрейк двинулся дальше на север и в водах Панамы овладел богатейшим судном «Какафуэго». Понимая, что вернуться в Атлантику тем же путем, через Магелланов пролив, не удастся — испанцы стерегли его у прохода, — Дрейк направился на поиски северного пролива, который, как считали в ту эпоху, соединяет Тихий и Атлантический океаны. По пути, у Мексиканского побережья, он перехватил еще несколько испанских судов с пряностями, китайским шелком и фарфором. Затем он добрался до берегов Калифорнии, названной им Новым Альбионом. Дрейк объявил эти земли владением королевы Елизаветы. В июне 1579 года он направился в Тихий океан и, преодолев его, первым из англичан вошел в Индийский океан. В июне 1580 года он обогнул мыс Доброй Надежды и 26 сентября вошел в Плимутскую гавань, совершив второе в истории мореплавания кругосветное путешествие.