0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия

В клиническом испытании III фазы обычно участвуют до нескольких тысяч пациентов (современные кардиологические исследования могут включать до 10–20 тысяч участников), и продолжаться оно может от двух до 10–15 лет. Особенно длительны и дороги исследования препаратов, предназначенных для лечения хронических заболеваний. В некоторых странах, например в США и Евросоюзе, для регистрации лекарства необходимо, чтобы III фаза содержала как минимум два отдельных успешных исследования. Поэтому некоторые производители организуют сразу три, на случай если органы, регистрирующее лекарственные препараты, FDA[199] или EMA[200], сочтут одно из них неудовлетворительным. Важно отметить, что в некоторых странах требования к количеству участников в клинических испытаниях отличаются или вообще отсутствуют. В частности, их нет в России. Например, применяемый для лечения острого инфаркта миокарда “Фортелизин” зарегистрирован на основании клинического испытания, в котором участвовало всего 54 пациента.

Задача III фазы – подтвердить, что выбранный в КИ II фазы режим лечения эффективен для большой и разнообразной группы пациентов и может реально применяться на практике. Последнее время клинические испытания III фазы обычно бывают многоцентровыми, то есть их проводят не в одной клинике. Это позволяет увеличить количество участников, добавить в выборку людей разного этнического состава и уровня жизни, а также сравнить результаты между центрами.

После завершения фазы III можно подавать документы на регистрацию лекарства, и, если регистрирующую организацию устроят предоставленные данные, оно будет зарегистрировано. С этого момента его можно продавать. Регистрационные документы содержат перечень разрешенных показаний к применению. Факт регистрации не означает, что препарат можно применять при любом заболевании, каждое новое показание требует новых клинических испытаний.

С подачей документов на регистрацию клинические испытания не завершаются. Иногда, если новый препарат оказался эффективнее, чем созданные ранее, испытания могут еще некоторое время продолжаться. Это делается, чтобы не лишать больных лекарства до тех пор, пока оно не появится в продаже. После выхода препарата на рынок могут начаться испытания IV фазы, в которых тоже участвуют несколько тысяч человек. Регистратор может потребовать их проведения, чтобы отслеживать редкие и поздние побочные эффекты, которые могли пропустить на предыдущих стадиях, или чтобы внимательнее изучить отдельные группы пациентов, например беременных женщин. Эти испытания тоже продолжаются не менее двух лет. Неоднократно случалось, что опасные побочные эффекты обнаруживались лишь через несколько лет после выхода лекарства на рынок. В таких случаях препарат может быть отозван и его регистрация приостановлена, как это произошло с талидомидом. О другом известном эпизоде мы поговорим в следующей главе.

Шансы, что испытания III фазы завершатся регистрацией, варьируются в зависимости от страны. По данным агентства FDA, известного своей требовательностью, после KИ III фазы на рынок выходят не более 25–30% препаратов. Надо полагать, в других странах эта доля несколько выше. Как и на других этапах, шансы испытаний III фазы на успех различны для разных областей, и ниже всего они в онкологии. В последнее время доля успешных испытаний снижается. Это связано с ужесточением требований к доказательствам эффективности и безопасности.

Важно понимать, насколько долог, дорог и сложен путь к выводу лекарственного препарата на рынок, какие риски несут производители и как малы шансы на успех в каждом отдельном случае. Поэтому завершают главу несколько примеров заметных фармацевтических провалов 2017 года, их причин и последствий.

В марте компания Juno Therapeutics прекратила разработку иммунной терапии острого B-клеточного лимфобластного лейкоза после гибели еще двух пациентов в ходе испытаний II фазы. С учетом трех предшествующих смертей количество погибших от отека мозга составило пять человек, и FDA остановило исследование.

В апреле компания OncoMed Pharmaceuticals объявила о прекращении набора пациентов для клинических испытаний I фазы. Бронтиктузумаб (полученное с помощью стволовых клеток противораковое антитело) оказался в сочетании с традиционной химиотерапией “непереносимым для данной популяции пациентов”. Незадолго до этого компания уже сообщала о провале КИ II фазы похожего препарата тарекстумаб. Из-за двух неудач подряд OncoMed Pharmaceuticals была вынуждена уволить половину персонала.

В июне Seattle Genetics проанализировала данные КИ III фазы и обнаружила, что в группе пациентов с острым лейкозом, получавших вадастуксимаб талирин, смертность выше, чем в контрольной. Клинические испытания этого и других похожих препаратов были остановлены.