0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия

В надежде получить положительный результат на этапе отбора из исследования могут исключить самых старых, страдающих самой тяжелой формой или находящихся на самой поздней стадии заболевания. Понятно, что полученные на такой выборке результаты могут быть неприменимы ко всей популяции. Часто отбирают только тех, у кого нет сопутствующих патологий, кто не получает лечение от других болезней и не имеет серьезных вредных привычек. Но как много таких людей среди реальных больных?

Масштаб проблемы довольно велик. Исследования показывают, что в клинические испытания включают в среднем 15–30% тех, кого рассматривали. В некоторых случаях отбор еще более жесткий и доля отобранных падает до 6–10%. Оставшиеся отличаются от тех, кого отбраковали, не только по среднему возрасту, но и полу, национальному составу и социальному статусу. Так, обзор клинических испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов показал, что в среднем в них участвовали лишь 2,1% людей в возрасте 65 лет и старше, хотя эти лекарства часто назначают именно пожилым.

Стерильные условия клинических испытаний предполагают не только идеальных пациентов, но и идеальных врачей. Клинические испытания эндартерэктомии[210] при бессимптомном сужении каротидной артерии показали пятипроцентное снижение смертности по сравнению с контрольной группой. Однако стало известно, что во время клинического испытания 40% хирургов не подпускали к операционному столу. Это были врачи, имевшие неоптимальную статистику неудачных исходов и побочных эффектов. Впоследствии было показано, что без строгого отбора хирургов смертность от этого метода в восемь, а риск инсульта в три раза выше, чем в контрольной группе, что ставит целесообразность каротидной эндартерэктомии при бессимптомном течении болезни под сомнение.

Доверять ли биомаркерам?

Одно из самых важных решений, принимаемых перед началом клинических испытаний, – выбор исходов (или конечных точек), по которым будет оценен результат. Здесь возможны два подхода. Первый – использовать клинически значимые исходы (еще их называют твердыми конечными точками). Это то, что важно для пациента: продолжительность жизни, ее качество, отсутствие тяжелых осложнений.

Но многие РКИ ориентируется на суррогатные исходы (их также называют биомаркерами или мягкими конечными точками) – это результаты анализов или приборных исследований, которые предсказывают изменения клинически значимых исходов. Например, изучая лекарственный препарат от сердечно-сосудистых заболеваний, мы можем ориентироваться на продолжительность жизни пациентов или частоту инфарктов миокарда – это клинически значимые исходы. Но такое исследование будет очень долгим, а значит, дорогим. Альтернатива – ориентироваться на изменения уровня холестерина или результатов ЭКГ, это суррогатные исходы. Конечно, пациенту без разницы, как лечение повлияло на уровень его холестерина: от этого он не испытает никаких изменений самочувствия. Но мы предполагаем, что уровень холестерина предсказывает частоту инфарктов или продолжительность жизни.

Как бы хорошо это ни звучало в теории, на практике суррогатные результаты часто разочаровывают. Показательна история эзетимиба, препарата, который должен был уменьшать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, влияя как раз на уровень холестерина в крови: известно, что высокий холестерин липопротеидов низкой плотности коррелирует с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертью от них. Эзетимиб подавляет всасывание холестерина в кишечнике. Действительно, прием препарата снижал уровень холестерина, что и было продемонстрировано в регистрационных РКИ. Однако последующие исследования не обнаружили ни уменьшения риска развития атеросклероза, ни снижения частоты сердечных приступов или смертности от болезней сердца и сосудов.

Объяснений может быть несколько. Хотя согласно данным наблюдательных исследований уровень холестерина и частота сердечно-сосудистых заболеваний коррелируют, первое не обязательно является причиной второго. Или же на развитие заболевания влияет множество причин, а не только уровень холестерина, и наш препарат меняет уровень холестерина в благоприятную сторону, а другие факторы – в неблагоприятную. Или у него есть побочные эффекты, которые могут увеличивать смертность по другим причинам, и этот отрицательный эффект перевешивает положительный либо сводит его на нет. Последнее как раз и происходит в случае применения статинов у людей без повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний.