В 1982 году вместе с Натаном Фейном, д-ром Лоуренсом Массом, Полем Пофамом, Полем Рапопортом и Эдмундом Уайтом Крамер стал организатором проекта «Здоровье мужчин-геев в опасности» (Gay Men's Health Crisis/GMHC) для борьбы с эпидемией СПИДа. Прошло чуть более года, и внутренние разногласия по стратегическим вопросам, а также личные дрязги привели к тому, что Крамер прекратил свою работу по проекту. В 1985 году Крамер написал драму «Нормальное сердце», ставшую одним из первых и наиболее удачных литературных произведений, появление которой было вызвано распространением СПИДа.
В пьесе с присущей автору прямолинейностью устами Неда Уикса, автобиографического героя, подвергаются критике сами геи, лицемерие гетеросексуалов и их отношение к опасности СПИДа. От пьесы отказалось четырнадцать агентств и многочисленные директора, продюсеры театральных трупп, прежде чем ее принял публичный театр Джозефа Паппса. «Нормальному сердцу» присудили в 1986 году премию Мартона Гильдии драматургов, премию «Огни города», а также премию Сары Сиддонс за лучшую пьесу года. Крамер вспоминает о «Нормальном сердце» так: «Я создал ее, чтобы люди воскликнули: „Самое страшное в мире — это СПИД, и нет ничего печальнее этого“. Я написал ее как историю любви в память о мужчине, которого любил и который умер. Я хотел, чтобы люди видели на сцене двух мужчин, любящих друг друга. Я хотел, что-бы люди видели, как они целуются. Я хотел, чтобы люди поняли, что любовь мужчин-геев, страдания мужчин-геев и смерть мужчин-геев ничем не отличаются от переживаний прочих людей».
Крамер продолжал открыто призывать проявлять ответственность, соизмеримую с размахом СПИДа:
«Худшие времена пандемии СПИДа, — писал он в 1987 году, — у нас еще не наступили. Мы преступно легкомысленны. Нас миллионы, кому уготована смерть. Пожалуйста, вбейте себе в голову: НАС МИЛЛИОНЫ, КОМУ УГОТОВАНА СМЕРТЬ. Три из четырех случаев заболевания СПИДом попрежнему происходят среди геев. Сотни миллионов людей являются носителями вируса. Помните, НАС МИЛЛИОНЫ, КОМУ УГОТОВАНА СМЕРТЬ».
В 1987 году Крамер принимал активное участие в учреждении Коалиции по мобилизации сил для борьбы со СПИДом (AIDS Coalition to Unleash Power/ACT UP)
С самого начала инициативная группа взяла на себя обязательство сосредоточить свое внимание на распространении профилактических лекарственных препаратов, и первой акцией явилась массовая демонстрация 24 марта 1987 года на Уолл-стрит в Нью-Йорке. Двести пятьдесят мужчин и женщин перегородили движение транспорта на несколько часов. Сама демонстрация и последующие аресты в отличие от большинства аналогичных случаев, касающихся геев или связанные с акциями против СПИДа, получили широкое освещение в средствах массовой информации. В последующие месяцы организация ДЕЙСТВУЙ открыла десятки филиалов по всей стране. Примечательно, что когда Крамер почувствовал, что взрывной стиль его руководства может привести к повторению тех же сложностей, с которыми пришлось столкнуться в GMHC, он отказался от активного участия в группе. Годы своей активной борьбы со СПИДом он описал в работе «Сообщения из зоны бедствия: как стать активистом борьбы со СПИДом» (1989).
В 1988 году Ларри Крамер узнает — и какое-то время у него были причины подозревать это, — что он ВИЧ-инфицирован. В результате в 1992 году появляется широко известная пьеса «Судьба моя». Являясь продолжением «Нормального сердца», «Судьба моя» прослеживает развитие образа Неда Уикса с самого детства до мужания. Крамер писал, что он хотел написать «…личную историю: путь принятия собственной гомосексуальности. Мое поколение отличали особые, если не уникальные проблемы. Мы были как раз тем поколением, которое пытались изменить специалисты по психоанализу. Этот путь от открытия и осознания вины до моментов радости и наконец СПИДа был моим самым длинным, самым важным выбором, таким же важным — нет, более важным, чем моя жизнь с родителями, моя жизнь как писателя, моя жизнь активиста. В самом деле, моя гомосексуальность — единственная и самая важная определяющая характеристика моей жизни».