Отец Клеопатры Птолемей XII Авлет («Флейтист») был довольно слабым, но хитрым правителем. Он оставался на престоле в основном благодаря поддержке Рима, которому регулярно платил. В результате римляне хозяйничали в Александрии как у себя дома, а египтянам это не нравилось. В 58 году до н. э. они подняли мятеж, свергнув Птолемея Авлета с престола. Трон заняла его дочь Береника, а сам поверженный Птолемей вместе с женой бежал в Рим. Спустя три года при поддержке римских легионов, которыми командовал молодой римлянин Марк Антоний, Авлет сумел вернуть власть. Голову Береники ему поднесли на блюде (предполагается, что Клеопатра тайком наблюдала за этой сценой).
Авлет скончался в 51 году до н. э., и, согласно завещанию, престол перешел к его дочери Клеопатре, старшей из оставшихся в живых детей, и сыну Птолемею XIII, которому тогда не было и десяти лет. По древнему обычаю, Клеопатра взяла себе официальное имя Теа Филопатор («Богиня, любящая отца») и вступила в брак с Птолемеем Теосом Филопатором. Согласно египетским законам, незамужняя женщина не имела права управлять страной, да и замужняя тоже была обязана делить трон с супругом.
Молодая царица мечтала вернуть величие своей династии, значительно ослабленной смутами, поражениями в различных войнах и дипломатическими промахами. И хотя она еще не знала, как это сделать, но, в отличие от своих предшественников, сумела наладить отношения со сторонниками Древнего Египта: Клеопатра стала первой после нескольких поколений Птолемеев, кто говорил с египетскими жрецами на их языке и понимал смысл исполняемых ими обрядов. Сам образ жизни царицы, ее представления о величии своей страны и собственного рода соответствовали представлениям народа о том, какими должны быть настоящие фараоны, — неудивительно, что за пределами столицы ее почитали как воплощение богини Исиды.
Зато среди ближайшего окружения брата царицы, отстраненного от власти, назревало глухое недовольство — эти люди тоже мечтали править страной. В конце концов в 48 году до н. э. советник и воспитатель юного Птолемея евнух Потин, полководец Ахиллас и еще несколько придворных малолетнего царя подняли восстание против Клеопатры, и царица была вынуждена бежать в Сирию. Там она собрала огромное войско, с помощью которого намеревалась вернуть себе трон.
В это время в Египет прибыл Гай Юлий Цезарь, только что победивший своего главного противника, Гнея Помпея Великого, в битве при Фарсале. Помпей приехал в Александрию на несколько дней раньше, рассчитывая на помощь, но Потин и Ахиллас предпочли не ссориться с Цезарем и сразу же убили Помпея. Однако Цезарь очень рассердился: своих врагов он всегда предпочитал убивать лично. Воспользовавшись смутой в стране, Цезарь решил утвердить там власть Рима. Богатый и процветающий Египет был необходим ему и в качестве возможного союзника, и в качестве торгового партнера.
Цезарь взялся рассудить конфликт между Клеопатрой и Птолемеем. Но если Птолемей был рядом и смог тут же в сопровождении Потина прибыть к Цезарю, то Клеопатре пришлось добираться до столицы инкогнито. Согласно преданию, царица переоделась простой служанкой, и влюбленный в нее сириец Аполлодор довез Клеопатру в своей рыбачьей лодке до Александрии, а затем пронес в покои Цезаря, спрятав в мешке для постели. В фильмах чаще фигурирует роскошный ковер, из которого выходит юная красавица, однако, по мнению историков, это не более чем кинематографический трюк. Можно только догадываться, каким образом молодая царица уговаривала великого римлянина, но наутро он официально объявил всей Александрии, что Клеопатра отныне правит Египтом — согласно завещанию отца и при его, Цезаря, поддержке.
В одном историки сходятся: Цезарь был пленен Клеопатрой с первой встречи. Еще в молодости он славился на весь Рим как ценитель женской красоты. Своими бурными любовными похождениями Цезарь даже заслужил прозвище «мужа всех жен», однако в зрелом возрасте — а на момент встречи с Клеопатрой ему было около 53 лет — научился ценить не только внешность, но и душевные качества: ум, смелость, находчивость, обаяние и образованность. Всем этим Клеопатра обладала сполна. И была совсем не похожа на римских матрон.
Вскоре жители Александрии, возмущенные грубым поведением римских солдат, восстали, требуя передать власть младшей сестре Клеопатры — Арсиное. Цезарь вместе с Клеопатрой оказался буквально запертым во дворце. Их охраняло небольшое войско. С одной стороны к столице подходили верные Птолемею египетские войска, с другой — бывшие легионы Помпея. Только подоспевшее вовремя подкрепление спасло Цезаря и Клеопатру: в январе 47 года до н. э. в сражении у Мареотийского озера египетские войска были наголову разгромлены, Птолемей утонул, пытаясь убежать, Потин был казнен, а Арсиноя взята в плен.
Благодаря поддержке Цезаря Клеопатра стала единоличной правительницей Египта, хотя и была вынуждена опять вступить в брак с очередным своим братом — Птолемеем XIV Неотеросом.