Во время работы в Александринском театре у Комиссаржевской складываются близкие отношения с главным режиссером Евтихием Павловичем Карповым. Но творческие разногласия постепенно приводят и к разрыву личному. Он боготворил Островского и упрекал Веру за отказ от роли Марьи Андреевны («Бедная невеста»), считая, что актриса «стремилась изображать типы, исковерканные нарочными эффектами». В свою очередь Комиссаржевская была недовольна своим репертуаром. В январе 1899 года она писала Чехову: «Я играю без конца, играю вещи, очень мало говорящие уму и почти ничего душе, — последняя сжимается, сохнет, и если и был там какой-нибудь родничок, то он скоро иссякнет».
Комиссаржевской кажется, что настоящим экзаменом для таланта должна стать классика. 8 февраля 1900 года актриса сыграла Дездемону, а через несколько дней выступила в повторном спектакле с участием итальянского трагика Т. Сальвини. В памяти Комиссаржевской остались его слова: «Она не чувствует трагедии». Две неудачи в шекспировском репертуаре (Комиссаржевская также играла Офелию в «Гамлете») заставили актрису отказаться от мечты сыграть Джульетту.
Весной 1900 года группа актеров Александринского театра отправилась на гастроли в южнорусские города. Ведущими актерами были Варламов, Комиссаржевская и Ходотов. Николай Ходотов, подчинившись духовному авторитету Веры Федоровны, был послушным, податливым учеником. Она любовалась им. Он был влюблен в нее. Ей было 36 лет, ему — 22. Сближение произошло со стремительной быстротой. Если для Комиссаржевской это был самый «большой роман», то для молодого Ходотова — самое значительное событие в его биографии. Через четыре года, открыв свой театр, она разорвет с ним отношения…
30 января 1901 года в свой второй и последний бенефис на Александринской сцене Комиссаржевская сыграла роль Марикки в пьесе «Огни Ивановой ночи» Г. Зудермана. «Я буду играть непонятное, чуждое, одинокое существо», — говорила Комиссаржевская. Но Вера Федоровна показала Марикку не только несчастной, но и протестующей. Защищая себя и любимого в жестокой схватке с жестокой жизнью, Марикка вынуждена следовать волчьим законам.
В феврале 1902 года на Александринской сцене был поставлен «Фауст» с Комиссаржевской в роли Маргариты. Газеты шумно возвестили об удаче актрисы: «Где же скрывалась до сих пор такая огромная сила таланта, страсти, правдивости, глубины и вдумчивости?» Ею восхищается Станиславский. Ермолова, взволнованно повторяя: «Ну разве можно так играться», — приносит за кулисы цветы. Каждый новый спектакль превращался в триумф актрисы.
Заветная мечта создать собственный театр заставляет Комиссаржевскую уйти из Александринского театра и вести переговоры по поводу гастролей с антрепренерами С. Сабуровым и А. Кручининым. Актриса будет играть с 15 сентября 1902 года до 15 мая 1903 года. Новинкой гастрольного сезона была пьеса Зудермана «Родина». Комиссаржевской дорога сердечная чистота героини, способность не только чувствовать, но и думать.
В начале 1903 года она сыграла новые роли — Вари («Вопрос» А. Суворина) и Анны Демуриной («Цена жизни» В. Немировича-Данченко). В эти роли актриса вкладывает столько «неподдельного отчаяния, что в театре витает ужас». Об исполнении Анны Демуриной писали: «Словно струна нежная и мелодическая зазвучала со сцены и, не находя себе вокруг сочувственного отклика, звучала все тоскливей и тоскливей, пока не зазвенела порывом безумного отчаяния, надрывом всех сил души».
15 сентября 1904 года на Итальянской улице в театре «Пассаж» трагедией К. Гуцкова «Уриель Акоста» открыла Вера Федоровна свой театр. Она отказалась назвать театр своим именем. Сознательно поставила первым спектаклем «Уриеля Акосту», в котором не была занята, чтобы показать работу ансамбля.
«Кукольный дом» был вторым спектаклем Драматического театра. Его премьера в Петербурге состоялась 17 сентября 1904 года. Известный критик Ю. Беляев считал «Нору» «чуть ли не лучшей ролью» артистки. По впечатлению Беляева, Комиссаржевская «пронизала рассуждения автора могучим трепетом своего чувства, — протест преобразила в выстраданное, в живую боль. В скорбных речах Норы — Комиссаржевской была тонкая правда, прекрасная художественная отгадка».
10 ноября 1904 года состоялась премьера «Дачников» Горького. «Варвару Комиссаржевская играла совершенно изумительно, — вспоминала актриса М.Ф. Андреева. — Весь театр был потрясен». Сама Комиссаржевская, по воспоминаниям брата, роль Варвары не любила, но понимала ценность пьесы для жизни театра. В октябре следующего года театр показал горьковский спектакль «Дети солнца». «Комиссаржевская вложила в роль Лизы все свои нервы, всю вибрирующую гамму своего задушевного голоса, всю скорбь и неудовлетворенность жизнью, столь подходящие и близкие ее дарованию», — писал Н.П. Ашешов.
Начав первый сезон в своем театре Норой, Комиссаржевская завершила его другой ибсеновской героиней — Гильдой («Строитель Сольнес»). Сольнеса играл Бравич. Зрительский успех был большим.