Картина Вероккьо «Крещение» (галерея Уффици) также не датирована, хотя предположительно может быть отнесена к первой половине 70-х годов XV века. Джорджо Вазари, один из первых биографов Леонардо, утверждает, что он написал фигуру ангела слева, повёрнутого в профиль. Голова ангела нежно моделирована светом и тенью, с мягким и тщательным изображением фактуры поверхности, отличающимся от более линеарной трактовки ангела справа. Кажется, что участие Леонардо в написании этой картины распространилось и на туманный пейзаж с изображением реки, и на некоторые части фигуры Христа, которые написаны маслом, хотя в других частях картины использована темпера.
«Портрет Джиневры деи Бенчи» (около 1478 г., Вашингтон, Национальная галерея) — возможно, первая картина Леонардо, написанная самостоятельно. В этом портрете он не стремится проникнуть во внутренний мир модели, однако как демонстрация прекрасного владения мягкой, почти монохромной светотеневой моделировкой эта картина не имеет себе равных. Сзади видны ветви можжевельника (по-итальянски — ginevra) и подёрнутый влажной дымкой пейзаж.
«Портрет Джиневры деи Бенчи» и «Мадонна Бенуа» (Санкт-Петербург, Эрмитаж), которой предшествовала серия крошечных набросков «Мадонны с младенцем», вероятно, являются последними картинами, законченными во Флоренции. Неоконченное полотно «Святой Иероним» очень близко по стилю к «Поклонению волхвов» и также может быть датировано временем около 1480 года. Эти картины созданы в одно время с первым из сохранившихся набросков военных механизмов. Получив образование художника, но стремясь быть военным инженером, Леонардо бросил работу над картиной «Поклонение волхвов» и устремился на поиски новых в Милан.
Несмотря на то что Леонардо отправился в Милан в надежде на карьеру инженера, первым заказом, который он получил в 1483 году, было изготовление части алтарного образа для капеллы Непорочного зачатия — «Мадонна в гроте» (Лувр). Коленопреклонённая Мария смотрит на Младенца Христа и маленького Иоанна Крестителя, в то время как ангел, указывающий на Иоанна, — на зрителя. Фигуры расположены треугольником, на переднем плане. Кажется, что они отделены от зрителя лёгкой дымкой, так называемым сфумато (расплывчатость и нечёткость контуров, мягкая тень), которое отныне становится характерной чертой живописи Леонардо. За ними, в полутьме пещеры, видны сталактиты, сталагмиты и подёрнутые туманом медленно текущие воды. Пейзаж кажется фантастическим, однако следует помнить утверждение Леонардо о том, что живопись — это наука. Как видно из рисунков, выполненных в одно время с картиной, он основывался на тщательных наблюдениях геологических явлений. Это относится и к изображению растений: можно не только отождествить их с определённым видом, но и увидеть, что Леонардо знал о свойстве растений поворачиваться к солнцу.
В середине 80-х годов XV века Леонардо написал картину «Дама с горностаем» (Краковский музей), которая, возможно, является портретом фаворитки Лодовико Сфорца — Чечилии Галлерани. Контуры фигуры женщины со зверьком очерчены изгибами линий, которые повторяются во всей композиции, и это, в сочетании с приглушёнными красками и нежным оттенком кожи, создаёт впечатление идеальной грации и красоты. Красота Дамы с горностаем разительно контрастирует с гротескными набросками уродов, в которых Леонардо исследовал крайние степени аномалий строения лица.
В Милане Леонардо начал делать записи; около 1490 года он сосредоточил внимание на двух дисциплинах: архитектуре и анатомии. Он сделал наброски нескольких вариантов проекта центрального купольного храма. Леонардо нарисовал план и перспективные виды всего сооружения. Примерно в это же время он добыл череп и сделал поперечное сечение, впервые открыв пазухи черепа. Заметки вокруг рисунков свидетельствуют о том, что его в первую очередь интересовала природа и строение мозга. Безусловно, эти рисунки предназначались для чисто исследовательских целей, однако они поражают своей красотой и сходством с набросками архитектурных проектов в том, что и на тех, и на других изображены перегородки, разделяющие части внутреннего пространства.
Живя в Милане, Леонардо постоянно работал над проектом огромного конного монумента Франческо Сфорца, отца Лодовико, который должен был быть отлит из 90 т бронзы и помещён на шестиметровый пьедестал. Однако случилось так, что предназначенная для памятника бронза была использована для отливки пушек, а его глиняная модель была уничтожена в 1499 году при вторжении французов.