В свой второй завоевательный поход Кортес выступил уже со значительными воинскими силами. Его отряд насчитывал более тысячи солдат, кавалерия имела 86 лошадей, на руках индейцы тащили 12 орудий и огневые припасы к ним. Испанцы имели значительное число мушкетов. Союзные индейские племена выставили в поход свои войска. Все снаряжение испанцев несли носильщики.
Умудренный опытом первого похода Кортес извлек уроки из прошлогоднего поражения от восставших ацтеков. Их столица стояла на берегу озера Тескоко, на котором находилась многочисленная флотилия пирог. Во время восстания и боев в Теночтитлане вождь Куаутемок быстро перебрасывал на пирогах в нужном направлении большие отряды индейских воинов, чего испанцы были лишены.
Умудренный таким опытом конкистадор приказал построить на морском берегу несколько небольших галер, которые были вооружены пушками. Эти галеры (надежно охраняемые) в разобранном виде индейские носильщики несли за испанским отрядом. На озере Тескоко боевые корабли были быстро собраны и спущены на воду.
Эрнану Кортесу было на руку то обстоятельство, что ацтекские правители после изгнания испанцев из Теночтитлана стали карательными мерами наводить порядок внутри собственного государства. Верховным вождем Куаутемоком было предпринято несколько военных походов против тех племен, которые оказывали помощь испанцам. В итоге ацтеки лишь увеличили число своих врагов. Так, большое племя тескокцев, сражавшееся при Отумбе против Кортеса, теперь перешло на его сторону.
Подступив к Теночтитлану, изготовившемуся к обороне, испанские войска начали бомбардировку города из артиллерийских орудий. Первый штурм многочисленные защитники Теночтитлана успешно отбили, обрушив на головы атакующих град копий, дротиков и камней. К тому же вождь Куаутемок очень удачно использовал многотысячные резервы, которые перебрасывались на сотнях быстроходных пирог.
Тогда конкистадор Эрнан Кортес начал осаду ацтекской столицы, подвергая ее частым артиллерийским обстрелам. Осада длилась три месяца. Только разрушив большую часть города, испанцы и их союзники овладели Теночтитланом. При этом погибло большое чисто индейских воинов и горожан, для которых длительная осада явилась невиданным бедствием, что привело к массовому голоду и болезням.
Свою победу Эрнан Кортес добыл во многом благодаря тому, что стал хозяином на водах озера Тескоко. Собранные малые галеры стали настоящей грозой для флотилий ацтекских пирог. С помощью пушек, установленных на галерах, испанцы разгромили озерный военный флот верховного вождя Куаутемока и окончательно блокировали Теночтитлан. Теперь осажденным стало трудно разрушать мосты через каналы, мешать продвижению испанских отрядов по дамбам, доставлять в город продовольствие.
Защита ацтеками своей столицы могла быть успешной только в том случае, если бы войну против испанцев вела вся страна. Однако этого не произошло, и союзниками правящего народа стали лишь немногие подвластные ему племена. Остальные (а их было большинство) изменили новому правителю Теночтитлана за его карательные акции, поддавшись, с другой стороны, на обещания Кортеса, которые тот и не собирался выполнять после победы.
Блокада Теночтитлана со стороны суши и озера привела к страшному голоду и эпидемиям в лагере осажденных. Кортес знал об этом и потому не спешил штурмовать столицу ацтеков, зная, что ее золотые сокровища никуда от него не уйдут. Гарнизон города таял с каждым днем, а отряды воинов, приходившие на помощь, с большими потерями прорывались сквозь блокадное кольцо. Испанские пушечные галеры полностью господствовали на озере, охотясь теперь за каждой одинокой пирогой, безжалостно пуская их с людьми на дно Тескоко.
В августе 1521 года верховный вождь Куаутемок решил вырваться из осажденного Теночтитлана с тем, чтобы возглавить войну с испанцами за пределами своей столицы. Он попытался вместе с семьей и другими ацтекскими вождями бежать из города на пирогах. Но беглецы были настигнуты вражеской галерной флотилией, опознаны и схвачены.
Осажденные, оставшись без своих военных вождей, вскоре прекратили сопротивление. Теночтитлан был сильно разрушен и полностью разграблен завоевателями. Испанцы искали в нем прежде всего золото и немало преуспели в поисках огромных сокровищ.
Завоеватель Эрнан Кортес приказал подвергнуть Куаутемока жестоким пыткам, чтобы узнать от него, где хранились сокровища ацтеков, прежде всего золотые украшения храмов этого народа. Но узнать это испанцам так и не удалось: индейский вождь стойко перенес все пытки.
Куаутемок был брошен в тюрьму под надежную охрану. Кортес не решился сразу казнить верховного вождя ацтекского народа, опасаясь нового восстания в завоеванной им стране. В 1525 году испанцы все же умертвили Куаутемока. В современной Мексике военный вождь ацтеков стал популярным национальным героем.