Императору Алексею Андроник предложил короноваться самодержцем и сам, на виду у многих тысяч людей, принёс его на своих плечах на амвон Софии. Казалось, он любил его больше отца и был его правою рукой. Но этой коронацией он расчищал путь к трону для самого себя. Желая удалить прежде всего мать императора, он не переставал обвинять её и наконец принудил патриарха изгнать Марию из дворца. После этого Андроник Ангел, Андроник Контостефан и 16 их сыновей, все в полном расцвете лет, дромо-логофет Каматир и многие другие составили заговор против Андроника. Узнав об этом, он велел схватить Ангела, но тот счастливо спасся вместе со своими сыновьями. Зато Контостефан, четыре его сына и Каматир были заключены в темницу и ослеплены, равно как и все те, о ком удалось узнать. Одних Андроник заключил в тюрьму, других осудил на изгнание. Расправившись таким образом со своими врагами, он учредил суд над императрицей. Её обвинили в сношении с врагами государства и в том, что она побуждала к войне против Андроника венгерского короля, низложили, заключили в монастыре Святого Диомида и подвергли там многим лишениям и унижениям. Но так как она медлила умирать, Андроник собрал против Марии второй суд и на этот раз приговорил к смерти: императрица была задушена в тюрьме.
Когда все враги Андроника были уничтожены, ничего не мешало больше осуществлению его тайных планов. В сентябре 1183 года толпа приверженцев провозгласила его императором. Столичная чернь встретила эту весть с ликованием, а маленький Алексей, услышав во дворце радостные крики, пришёл уговаривать дядю царствовать вместе с собой. Андроник поначалу жеманился и шутил, но несколько жарких приверженцев схватили его и посадили на златотканое ложе, другие облачили его в царские одежды. На следующий день он был коронован, а спустя всего несколько дней убийцы напали ночью на Алексея и удавили его тетивой от лука. Голову мальчика принесли Андронику, а тело бросили в море.
По окончании этого страшного дела Андроник вступил в брак с женой убитого, тринадцатилетней принцессой Агнессой, которая хотя и была повенчана с Алексеем, однако по малолетству ещё не жила с ним.
Многим этот брак казался непристойным, но Андроник не обращал на это внимания. Негу и роскошь он, по словам Хониата, любил подобно Сарданапалу. Своё правление новому императору пришлось начать с подавления мятежей. Исаак Ангел, Феодор Кантакузин и многие другие его враги бежали в Никею. Собрав войска, Андроник долго осаждал город и ничего не мог поделать против мужества осаждённых. Камнемётные машины и тараны, которые он строил, защитники сжигали и разламывали. Андроник приказал привезти из столицы мать Ангела Евфросинью и то ставил её вместо прикрытия перед машинами, то сажал на таран и в таком виде придвигал орудие к стене. Эти выдумки не принесли ему, впрочем, никакой пользы: выйдя ночью, никейцы сожгли все осадные орудия, а Евфросинью доставили в город. Только после гибели Кантакузина дух защитников упал, и они сдались, выговорив почётные условия. Ангела Андроник простил и отослал в Константинополь, а сам пошёл на Прусу. Здесь война оказалась такой же ожесточённой, как в Никее. Однако после того как осаждавшие разбили машинами стену, этот город также покорился Андронику. Многие жители были перебиты и казнены.
Царствование Андроника вообще было отмечено казнями и жестокими репрессиями, в особенности в последние месяцы его правления. Тогда, не разбирая вины, он велел умертвить всех заключённых в темнице, а затем обратил свой гнев на их родственников. Было составлено несколько проскрипционных списков, в которые судьи по приказу императора занесли всех подозрительных с указанием казни, для них назначенной. Ближайшие приспешники императора должны были опасаться за свою судьбу ничуть не меньше его врагов. Так, Андроник велел побить камнями Константина Макродука и Андроника Дуку, после того как Исаак Комнин, за которого они поручились, изменил императору и захватил Кипр. Зятя своего Алексея Комнина он ослепил, заподозрив во властолюбивых замыслах. Та же судьба постигла его любимца Константина Трипсиха. Но при Андронике было сделано и немало хорошего. По свидетельству Хониата, он обуздал хищничество вельмож, стеснил руки, жадные до чужого, строго карал произвол сборщиков податей, был доступен для всех, кто приходил жаловаться на самоуправство и насилия. Кроме того, он потратил огромные суммы на то, чтобы восстановить старый водопровод и снабдить город здоровой водой.