В Германии он продолжил учиться и стал работать над докторской диссертацией в Берлинском университете под руководством известного немецкого экономиста и социолога Зомбарта и крупного статистика-теоретика, выходца из России, Вл. Борткевича. Темой диссертации Леонтьева было исследование народного хозяйства как непрерывного процесса. Не оставляя учебу, он начал свою профессиональную карьеру в качестве экономиста-исследователя Института мирового хозяйства при Кильском университете, занимаясь изучением производной статистического спроса и кривой предложения. В 1928 году Леонтьев получил степень доктора наук.
Глубина экономического мышления сочеталась у Леонтьева с сильной математической подготовкой. В конце двадцатых - начале тридцатых годов он провел ряд оригинальных исследований по изучению эластичности спроса и предложения, статистическому измерению промышленной концентрации, использованию кривых безразличия для объяснения некоторых закономерностей международной торговли. Одна из первых научных статей Леонтьева была посвящена анализу баланса народного хозяйства СССР за 1923-1924 годы, который представлял собой первую в экономической практике тех лет попытку представить в цифрах производство и распределение общественного продукта с целью получения общей картины кругооборота хозяйственной жизни. Баланс явился прообразом разработанного впоследствии ученым метода «затраты-выпуск». Статья была написана на немецком языке и опубликована в октябре 1925 года. Перевод на русский язык под названием «Баланс народного хозяйства СССР. Методологический разбор работы ЦСУ» появился два месяца спустя в декабрьском номере журнала «Плановое хозяйство».
В 1929 году Леонтьев отправился в Азию в качестве экономического советника министерства железных дорог в правительстве Китая. После возвращения в Германию продолжал работать в Институте мирового хозяйства.
В 1931 году директор Национального бюро экономических исследований (США), известный американский экономист-статистик, специалист в области анализа экономических циклов и конъюнктуры У. Митчелл пригласил Леонтьева на работу в бюро, и тот переехал в США.
В уютный Кембридж, пригород Бостона, где находится Гарвардский университет, Леонтьев отправился с новыми надеждами и новой женой, поэтессой Эстел Хеллен Маркс, на которой он женился уже в Америке.
С 1932 года Леонтьев начал преподавать политическую экономию в Гарвардском университете. Вскоре в Америку перебрались и родители Леонтьева. Судьбе этой семьи посвятила свои мемуары «Женя и Василий» мать Василия Васильевича, дожившая до преклонных лет и скончавшаяся в начале семидесятых.
Едва появившись в Гарварде, Леонтьев организовал научный коллектив под названием «Гарвардский проект экономических исследований» и бессменно возглавлял его до закрытия в 1973 году. Этот коллектив стал центром исследований экономических процессов по методу «затраты-выпуск». Одновременно все эти годы Леонтьев оставался профессором Гарвардского университета, а с 1953 по 1975 год был также заведующим кафедрой политической экономии им. Генри Ли.
Предложенная Леонтьевым алгебраическая теория анализа «затраты-выпуск» сводится к системе линейных уравнений, в которых параметрами являются коэффициенты затрат на производство продукции. Реалистическая гипотеза и относительная простота измерений определили большие аналитические и прогностические возможности метода «затраты-выпуск». Леонтьев показал, что коэффициенты, выражающие отношения между секторами экономики (коэффициенты текущих материальных затрат), могут быть оценены статистически, что они достаточно устойчивы и что их можно прогнозировать. Более того, им было показано существование наиболее важных коэффициентов, изменения которых необходимо отслеживать в первую очередь.
В семидесятые годы в одной из работ Василий Васильевич писал:
«Чтобы понять смысл преобразования, ведущего к построению так называемой редуцированной матрицы "затраты-выпуск" для народного хозяйства, попросим читателя мысленно представить себе ситуацию, в которой все предприятия страны разбиваются на две группы: I группа - "контрактные" отрасли, II группа - "субконтрактные" отрасли.