С началом Первой мировой войны США провозгласили нейтралитет. Вильсон заявил, что США должны быть нейтральными не только на словах, но и на деле, оставаясь «беспристрастными в мыслях и в поступках» и избегать таких шагов, которые могут быть расценены как поддержка одной стороны в борьбе против другой.
К лету 1915 года Вильсон утвердился со своей идеей, что необходимо создать международную организацию, которая бы устанавливала правила международного общежития и заботилась о сохранении мира. США в этой организации он отводил роль третейского судьи в разрешении международных споров. 27 мая 1916 года, выступая в Нью-Йорке перед членами Лиги принуждения к миру, президент высказался о новой роли Америки в мире: «Соединенные Штаты – не посторонние наблюдатели. Нас волнует, каким будет конец войны и перспективы послевоенного мира. Интересы всех наций являются нашими собственными интересами». Он провозгласил основные принципы, которые будет отстаивать Америка в международных делах: право любого народа свободно избирать собственное правительство; равенство прав больших и малых государств; уважение прав всех народов. Вильсон пообещал, что США войдут в любую организацию, ставящую своей целью поддержание мира и содействие провозглашенным им принципам.
Избирательную кампанию 1916 года президент провел под лозунгом «Он удержал нас от войны». Вильсон разыгрывал роль беспристрастного арбитра, к которому рано или поздно вынуждены будут обратиться обе воюющие коалиции. Однако торговые отношения в годы войны США могли поддерживать только со странами Антанты, поскольку в блокированную Германию ничего нельзя было провезти.
12 декабря 1916 года Германия выступила с предложением начать переговоры о мире. Вильсон решил, что пора перейти в дипломатическое наступление. Неделю спустя он выступил с нотой, в которой призвал воюющие государства обнародовать свои военные цели. Германия в довольно оскорбительной форме отвергла американское предложение и отказалась признавать возможную роль США как посредника. После этого державы Антанты дали Вильсону самый благоприятный ответ, прекрасно сознавая, что после негативной реакции Берлина никаких переговоров о мире все равно не будет. Вильсона поддержали нейтральные страны: Швейцария, Швеция, Норвегия и Дания. Ободренный успехом, Вильсон 22 января 1917 года в сенате призвал к заключению «мира без победы». Он также изложил американские условия будущего мира: равенство народов, свобода морей и торговли, мир без аннексий и контрибуций.
Введенная Германией в январе 1917 года «неограниченная подводная война», от которой больше всего страдали американские суда, стала предлогом для объявления войны Германии, вполне убедительным для миллионов американцев. Теперь на первый план вышел принцип «свободы морей» – свободы торгового судоходства. После того как Германия отвергла требование США отказаться от неограниченной подводной войны, 2 апреля 1917 года Вильсон объявил войну Германии.
Вступив в войну, США не вступили в Антанту, а лишь ассоциировались с ней. Тем самым Вильсон подчеркнул самостоятельную роль Америки, которая в будущем должна была стать ведущей силой антигерманской коалиции. 8 января 1918 года Вильсон обнародовал американскую программу послевоенного мира – знаменитые «Четырнадцать пунктов». Они провозглашали гласную дипломатию, обязательную публикацию договоров, свободу морей и торговли, ограничение вооружений, применение «принципа национальностей», согласно которому народы и национальные меньшинства могут выбирать, в каком государстве им жить. Вильсон также настаивал, что Россия должна быть возвращена в семью цивилизованных государств и иметь право свободно выбрать свой образ правления. Последний пункт говорил о будущей Лиге Наций – «всеобщей ассоциации наций с целью предоставления взаимных и одинаковых гарантий независимости и целостности больших и малых государств».
После капитуляции Германии «Четырнадцать пунктов» были формально положены в основу работы Парижской мирной конференции. На этой конференции Вильсон наряду с Ллойд Джорджем и Клемансо играл ведущую роль. Он, в частности, добился, что вместо простого раздела германских колоний и турецких владений был образован институт подмандатных территорий, которыми державы управляли по мандату Лиги Наций и под ее контролем. Это управление носило временный характер и призвано было подготовить соответствующие территории к обретению политической независимости. США сами не взяли ни одной подмандатной территории.
Вильсон вместе с Ллойд Джорджем противостояли Клемансо по вопросу о продолжении интервенции в России. В отличие от французского лидера они настаивали, что необходимо начать переговоры с большевиками.