Де Голь вернулся в большую политику в 1958 году, во время кризиса, связанного с войной в Алжире. В мае 1958 года во французской армии, расквартированной в Алжире, вспыхнул мятеж во главе с генералом Жаком Массю. Военные потребовали, чтобы власть в стране была передана де Голлю. Генералы и офицеры были убеждены, что только он сможет победоносно завершить войну с алжирскими повстанцами. 1 июня 1958 года за программу его правительства проголосовало подавляющее большинство депутатов Национального собрания. По требованию де Голля во Франции была изменена политическая система и значительно расширены права и полномочия президента, который получил право распускать парламент, назначать премьер-министра и играть главную роль во внешней политике Франции. На референдуме за новую конституцию проголосовало 79 процентов избирателей. 4 октября 1958 года с утверждением конституции во Франции был установлен режим Пятой республики. 21 декабря 1958 года де Голль был избран президентом. Основанная им партия Союз за новую республику получила большинство мест в парламенте.
Де Голль прекратил алжирский конфликт, но совсем не так, как думали генералы. Он создал Французское сообщество, в которое вошли бывшие и остающиеся французские колонии. Де Голль надеялся, что в рамках сообщества удастся поддерживать экономические, политические и культурные связи с колониями даже после получения ими независимости.
Урегулирование алжирского конфликта заняло почти четыре года. Президент понимал, что французское общественное мнение еще не готово принять независимость Алжира, десятую часть населения которого составляли французы. Поэтому к цели надо двигаться постепенно, по этапам. Тут де Голлю помогло то, что он был выдающимся оратором. В августе 1958 года за «Алжир французский» выступало 52 процента населения Франции. Сам же де Голль понимал, что времена колониальных империй прошли безвозвратно. 16 сентября 1959 года генерал впервые заявил, что алжирцы имеют право на независимость. Он заключил в марте 1962 года Эвианские соглашения с Фронтом национального освобождения Алжира о прекращении огня и о проведении референдума, на котором подавляющее большинство алжирцев высказалось за независимость. На референдуме 8 апреля 1962 года Эвианские соглашения одобрили 91 процент французских избирателей. В 1961 году офицеры французской армии подняли новый мятеж, теперь уже против де Голля, требуя оставить Алжир в составе Франции. Но генерал легко подавил мятеж. Тогда офицеры, выступавшие под лозунгом «Алжир французский», создали «Организацию Секретной армии» (ОАС), совершившую несколько неудачных покушений на де Голля и ряд других террористических акций, которые не предотвратили предоставление независимости Алжиру в 1962 году.
В 1965 году де Голля избрали президентом на второй 7-летний срок. В 1966 году де Голль вывел Францию из военной организации НАТО и провозгласил, что Париж должен проводить самостоятельную внешнюю политику, не отдавая в мирное время национальные вооруженные силы под иностранное командование. При этом французские войска остались в Западной Германии, но не в рамках НАТО, а по соглашению с правительством ФРГ и под французским командованием. Де Голль стремился к независимой политике от США и НАТО и видел основу такой политики в дружбе с ФРГ, в преодолении вековой франко-германской вражды. Именно Франция и Западная Германия, по мысли де Голля, должны были играть ведущую роль в «Общем рынке». Он неоднократно повторял: «Политика – это искусство, основанное на учете реальности». Еще в 1959 году в Париже де Голль говорил американскому президенту Эйзенхауэру, что в случае войны в Европе Франция «в силу многих географических, политических и стратегических причин была бы обречена на гибель прежде всего». В сентябре 1958 года де Голль предложил создать в НАТО трехсторонний директорат США, Англии и Франции. Когда же попытки достичь равноправия провалились (из-за подавляющего экономического и военного веса США они не могли не провалиться), последовал выход из военной организации Североатлантического блока.
Некоторый противовес ухудшению американо-французских отношений де Голль старался компенсировать улучшением советско-французских отношений, в той степени, в какой это не противоречило политическим обязательствам Парижа в рамках НАТО. Так, в июне 1966 года президент подписал в Москве советско-французскую декларацию об основах отношений.