100 великих тайн человека

Когда Ландштейнер присоединял короткие, полученные в лабораторных условиях молекулы углеродных колец к антигенам различных типов, и вводил эти соединения в организм кроликов и мышей, то наблюдал у этих животных появление специфических антител к этим веществам.

Правда, в самом этом факте ничего удивительного не было, поскольку иммунологи давно научились получать антитела в результате искусственной вакцинации различных животных. Поразило Ландштейнера другое: он обнаружил антитела против всех химических соединений и лекарств, которые были синтезированы в то время химиками и фармацевтами в лабораторных условиях. То есть в естественной среде эти вещества не существовали. Но, тем не менее, организм с ними боролся. То есть получалось, что млекопитающие могут вырабатывать практически бесчисленное количество разновидностей антител.

Но эти факты сразу же поставили перед учеными ряд труднообъяснимых проблем. Например: почему химические вещества, отсутствующие в природе, вызывают иммунную реакцию? Или: как могут появляться антитела, которые ранее отсутствовали у того или иного вида?

Ученые подсчитали, что для существования 1 миллиона различных антител в геноме человека должно находиться почти 2 миллиарда оснований, которые должны кодировать это их разнообразие. И даже если ограничиться только наиболее важной информацией, то это число все равно уменьшится до довольно значительной цифры, равной 600 000 000 оснований. В целом же в геноме человека содержится около 3–4 миллиардов оснований! Таким образом, даже по самым скромным подсчетам, от 15 % до 40 % всей ДНК должны кодировать только молекулярную структуру антител.

Исходя из этих цифр, иммунологи пришли к выводу, что гены, которые кодируют антитела, сохраняют информацию неким особым, отличающимся от других генов, образом. Но все по порядку.

В ходе тонких экспериментов иммунологи установили, что все антитела – это всегда белки, называемые иммуноглобулинами. Для всех них характерен схожий план строения, основу которого составляют несколько более простых единиц. Так, наиболее обычное антитело – глобулин G, в своем составе имеет две тяжелые (Н) и две легкие (L) цепочки, которые собраны в одну молекулу, и в этой единой структуре сосуществуют благодаря ковалентным дисульфидным связям.

В свою очередь, каждая из этих цепочек состоит из лабильной части (VL и VH для L–  и Н-цепей, соответственно) и постоянной (С), которая у Н-цепей разделена на несколько участков, или доменов: CH1, СН2, СНЗ. L-цепь имеет один постоянный участок – CL. При взаимодействии VH–  и VL-областей и появляются специфические особенности иммуноглобулинов.

В белковой молекуле доменов присутствуют очень изменчивые участки, для которых характерно регулярное появление в них новых аминокислот, и участки с более или менее постоянным аминокислотным составом.

Наличие переменного и постоянного участков в молекуле иммуноглобулинов дало повод американским ученым Дрейеру и Беннету еще в середине семидесятых годов прошлого века выдвинуть идею, что в синтезе тяжелой или легкой цепи белка заняты два гена – V и С.

А ведь это было очень смелое для того времени предположение, поскольку тогда в молекулярной биологии господствовала догма «один ген – одна полипептидная цепь». Но в настоящее время эта гипотеза подтвердилась, хотя и в несколько измененном виде.

Известно, что в молодых В-клетках, в формировании которых в основном заняты иммуноглобулины, или в любых других клеточных структурах организма, V–  и С-гены находятся на одной и той же хромосомной нити, но, правда, на значительном удалении один от другого.

Однако в процессе созревания В-клетокудаленные генные участки сближаются и в конце концов формируют единую информационную область. Но поскольку такое изменение положения на участке хромосом, названное рекомбинацией, происходит только в соматических клетках, а в случае с генами иммуноглобулинов – только в В-клетках, то оно будущим потомкам по наследству не передается.

Синтез тяжелых цепей иммуноглобулина контролируется тремя видами генных сегментов для V-доменов – V, D и J, и десятью – для С-области. Всего же ученые выделили около 500 V-генных сегментов, 15 D-сегментов и четыре J-сегмента.

В то же время в синтезе легких цепей заняты 250 V-гена, четыре J-генных сегмента и С-гена для постоянной части полипептида.

Изучение распределения иммуноглобулиновых генов в хромосоме и последовательности их реорганизации во время развития В-клеток дало возможность установить причину разнообразия иммуноглобулинов. Оказалось, что связана такая вариабельность этих белков с многочисленными и абсолютно случайными соединениями отдельных генных участков друг с другом во время рекомбинации хромосом: V, D, J – для тяжелых цепей и V, J – для легких цепей.