Мехмед II направил против города армию в 150 тысяч человек и флот в 420 небольших парусных судов, блокировавших вход в Золотой Рог. Вооружение греков и военное их искусство было несколько выше турецкого, но и османы успели довольно хорошо вооружиться. Ещё Мурад II устроил несколько заводов для отливки пушек и выделки пороха, которыми заведовали венгерские и иные христианские инженеры, принявшие ислам ради выгод ренегатства.
Многие из турецких пушек производили много шума, но не наносили настоящего вреда неприятелю; некоторые из них разорвались и перебили значительное количество турецких солдат.
Мехмед начал предварительные осадные работы осенью 1452 г., а в апреле 1453 г. приступил к правильной осаде. Византийское правительство обращалось за помощью к христианским державам; папа поспешил ответить обещанием проповеди крестового похода против турок, если только Византия согласится на соединение церквей; византийское правительство с негодованием отвергло это предложение. Из других держав одна Генуя прислала небольшую эскадру с 6 тысячами человек под начальством Джустиниани.
Эскадра храбро прорвала турецкую блокаду и высадила на берег Константинополя десант, который удвоил силы осаждаемых. В течение двух месяцев продолжалась осада. Армия, как греческая, так и генуэзская, сопротивлялась чрезвычайно мужественно. Во главе её стоял император Константин Палеолог, который дрался с мужеством отчаяния и погиб в стычке. 29 мая османы вошли в город.
Завоевание Греции привело турок к столкновению с Венецией, вступившей в коалицию с Неаполем, папой и Караманом (самостоятельным мусульманским ханством в Малой Азии, в котором правил хан Узун Хасан).
Война длилась 16 лет в Морее, на Архипелаге и в Малой Азии одновременно (1463–1479) и окончилась победой Османского государства. Венеция по Константинопольскому миру 1479 г. уступила османам несколько городов в Морее, остров Лемнос и другие острова архипелага (Негропонт был захвачен турками ещё в 1470 г.); Караманское ханство признало власть султана. После смерти Скандербега (1467 г.) турки захватили Албанию, потом Герцеговину. В 1475 г. они вели войну с крымским ханом Менгли-Гиреем и принудили его признать себя зависимым от султана. Победа эта имела для турок большое военное значение, так как крымские татары доставляли им вспомогательное войско, по временам в 100 тысяч человек; но впоследствии она сделалась роковой для турок, так как столкнула их с Россией и Польшей. В 1476 г. османы опустошили Молдавию и поставили её в вассальную зависимость.
В 1479 г. османы нейтрализовали Венецианскую республику, заключив с ней мирный договор, который фактически развязал им руки в Средиземноморье. В 1480 г. они осадили Родос, что вселило в них ещё большую уверенность в свои силы. Летом того же года они взяли крепость Отранто в Неаполитанском королевстве. Османский флот начал совершать грабительские рейды на соседние города Лечче, Таранто, Бриндизи и Вьесте. В Риме началась паника. Папа Сикст IV продумал планы эвакуации города и призвал европейские страны организовать крестовый поход против турок, который активно поддержали лишь Венгрия, приславшая около 1600 воинов для борьбы с турками, и Неаполь, собравший организованное ополчение. Османы оставили Отранто в 1481 г., когда умер Мехмед II.
Этим на некоторое время закончился период завоеваний. Османам принадлежал весь Балканский полуостров до Дуная и Савы, почти все острова Архипелага и Малая Азия до Трапезунда и почти до Евфрата, за Дунаем Валахия и Молдавия находились от них тоже в сильнейшей зависимости. Везде управляли или непосредственно османские чиновники, или местные правители, утверждавшиеся Портой и находившиеся у неё в полном подчинении.