В 1807 году в жизни Михаила Семеновича произошло одно знаменательное событие. В Курском имении генерала Чаликова он увидел «экзотическую девушку», украшение гостиной. Это была Елена Дмитриевна. История ее совершенно незаурядна. В 1791 году русские солдаты, бравшие приступом турецкую Анапу, нашли в развалинах брошенного маленького ребенка. Генерал Чаликов сжалился над сиротой и взял ее в свою семью на воспитание, крестил, назвал Еленой. В доме княгини Чаликовой и прожила около 16 лет Елена, пока не встретила крепостного актера Михаила Щепкина. Молодые люди полюбили друг друга и решили пожениться. Опекуны Елены отговаривали ее от такого поступка, ведь Михаил оставался крепостным, а значит, и его жена становилась собственностью Волькенштейна, но она была непреклонна: «Я все буду сносить с терпением, ибо столько его люблю… Все равно не переживу, когда за него не выйду». Михаил и Елена обвенчались в 1812 году и прожили счастливо и неразлучно 47 лет. Черноокая, гостеприимная хозяйка щепкинского дома стала в свое время известна всей Москве, Тропинин написал ее портрет. Сам же актер души не чаял в супруге, называл ее Алешенькой, делился всеми радостями и горестями. У четы Щепкиных было семеро детей: сыновья Александр, Дмитрий, Николай, Петр, дочери Александра, Вера и Фекла. Александра — старшая из детей актера стала также актрисой. Николай был известным в Москве общественным деятелем, гласным городской думы, мировым судьей. Основным же его занятием было издательское дело, он был на короткой ноге со многими очень известными представителями российской интеллигенции, распространял издания Герцена и Огарева.
В 1816 году театр в Курске был закрыт, и Михаил Семенович был приглашен в считавшийся лучшим на юге России театр Ивана Штейна в Харькове. Щепкин с восторгом принял приглашение. Он полагал, что публика в большом и культурном городе (все-таки университет) лучше понимает театр, обладает хорошим вкусом. Однако он был несколько разочарован по прибытии в город. «Подходя к театру, я совсем разочаровался: я представлял себе, что в таком городе, как Харьков, театр — красивое здание, а вместо этого увидел какой-то бревенчатый балаган?» Впрочем, публика приняла Щепкина с восторгом, его слава вскоре достигла разных уголков юга Российской империи. Он с блеском исполнял комические роли, драматические, даже женские. Театр Штейна в лице Щепкина приобрел действительно великого актера, что было ясно всем, кто сколько-нибудь любил театр. О пребывании в Харькове Михаил Семенович рассказывал в своих записках, а также снабжал сюжетами известных литераторов. Известен рассказ, написанный Соллогубом об одном случае из харьковского периода биографии актера со слов самого Щепкина. Рассказ этот о собачке, принадлежавшей актрисе, и о жене городничего, которая возжелала, чтобы собачка была ей преподнесена в качестве подарка. В сентиментальном произведении все указывает на Харьков и харьковчан. В том числе фамилии руководителей театра — Шрейн и Поченовский (в реальности партнером Штейна был Калиновский).
Дальнейшему развитию драматического искусства в Харькове (и не только в Харькове) Щепкиным, входившим в пору расцвета своего таланта, был дан мощный толчок. В 1818 году в Полтаве Михаил Семенович основал «Вольный театр». По инициативе князя Репнина поклонники таланта актера в Полтаве, Харькове и других городах стали собирать деньги на его выкуп у Волькенштейна, но сумма была очень большой. Лишь в 1822 году сумма, значительную часть которой внес сам актер, была передана графу, и на свободе оказались сам Щепкин, его жена и две дочери. В том же году Михаил Семенович переехал в Тулу, но там он долго не задержался. Актера ждала Москва.
Кто-то из чиновников Императорских театров узнал, что в Туле играет замечательный артист. Туда специально приехал популярный в те годы драматург Михаил Николаевич Загоскин и вскоре сообщил, что видел «актера — чудо-юдо». Дебют Щепкина в Москве состоялся в сентябре 1822 года: он сыграл главную роль в пьесе Загоскина «Богатонов, или Провинциал в столице» и в этот же вечер выступил в водевиле. В 1823 году актера пригласили в Московский театр (с 1824 — Малый театр), где он и прослужил до конца жизни.